Peter Chiba
[26. 11. 2009]
[]

s. Block 10
* Kontrazeption
* Infertilitaet (-> IVF)
* Therapie von Mamma-/Prostata-Tumoren (haeufigste f/m-Tumoren)
* Anabolika-Abusus

Cholesterin = Cyclo-pentano-perhydrophenantren (27 C)
* 3 -OH
* 5 H/Doppelb. zu 6
* A-Ring tw. aromatisch
* C18, C19: angulaere Methylgruppen
* an C17 R:
** Androstan/Androgene: R = H (19 C)
** Pregnan (Gestagene, NNR-Hormone): R = C2H5 (21 C)
* Bindungen m Winkel von 110 o -> verwunden
* Polaritaet (-O-) -> Reaktivitaet
* H -> Affinitaet zu Rezeptoren
* cis/trans
* C19 an C8 beta, H an C5: 5-alpha (unten)/5-beta (oben) sp3-hybridisiert -> 110 o oder doppelbindung (-> 120 o: Ebene)
* Aromatisierung

-> Spezifitaet der Rezeptoren (aber Quersprechen moeglich, bes. bei kuenstlichen Steroiden)

==Cholesterinsynthese==

# Cholesterin = Cyclo-pentano-perhydrophenantren (27 C)
# Gestagene (C21) (C6-Abspaltung als Isocapronaldehyd)
## Androgene (C19)
### Oestrogene (C18)
## Glucocorticoide (C21)
### Mineralocorticoide (C21)

Regulation: 
# Hypothalamische Kerngebiete (RH = Peptidhormone/-tropine)
# HVL (LH
# Rueckkopplungsschleifen in Zielorganen (Testes, Ovar, NNR)
pulsatiles Verhalten (Neuronen)

* HT: Gonadotropin GnRH = LHRH, Corticotropin (CRH)
* HVL (ant. pit. gland) LH, FSH, ACTH (-> Renin)
* Testes/Ovarien: T/P/E, NNR: Cortisol, Aldosteron
* -> Zielgewebe

NNR:
* z. glomerulosa (Mineralocorticoide)
* z. fasciculata (Glucocorticoide)
* z. reticularis (Androgene -> E)

Testes: Leydig-Zellen -> Androgene (Sertoli-Zellen: -> E)
OvarienL vesiculaere Follikel/corp. lut. T -> E
Placenta: Androgene -> E (+ P)

regulatorische Peptide:
* LH-RH (Gonadotropin = Gonadorelin) -> LH/FSH-Freisetzung 
** aus 10 AS, 
** pulsatil abgegeben (Zyklus 12 - 120 min., paradoxe Hemmung bei kontinuierlicher Gabe))
** evolutionaer konserviert i
** Gen enthaelt 4 Exons (LH-RH, GnRH-assoziiertes Peptid (GAP) mit 56 AS (Hemmer der Prolactinsekretion - gleichzeitige Freisetzung mit GnRH)
** IVF: pulsatiler Rhythmus -> Eisprung
** Monatsdepots zur paradoxen Hemmung (nicht-pulsatil): Prostata-Ca (Goserelin, Buserelin, ...)), 
*** Buserelin (Supracor, ...): langsamerer Abbau durch t-But, Gly-Ersatz und D-AS (Hemmung d. Proteasen), aehnlich Goserelin (Zoladex, ...)

AHP (HVL): 
* FSH (Glykoprotein) -> Ovar, testes (Sertoli-Zellen)
* LH (Glykoprotein) -> Ovar, corp. lut, testes (Leydig-Z. DHEA-S -> T)
* Prolactin (Polypeptid) -> Mammae

* ACTH -> NNR
* STH -> alles
* TSH -> SD
* MSH -> Melanozyten


P-Synthese:
* Cholesterinester: Cholesterolesterase (Cholesterinfreisetzung aus Lipidtroepfchen)
* Cholesterol: Cholesterolmonooxygenase (P450)
* 22-beta-OH-Cholesterol
* 20-alpha,22-beta-Di-OH-CHolesterol (C27): Chol.Monoxygenase (Seitenkenttenspaltung)
* Pregnenolon (C21): Steroid-Delta-isomerase/3-beta-OH-Delta-s-steroiddehydrogenase (glattes ER)
* Progesteron 


Mischfunktionelle Oxygenasen (diOH: ein O ox., 1 red.)

Testosteron = "Androstenonol" (3 =O, 17 -OH)
5-alpha-Reduktasehemmer: bei Prostatahypertrophie

theca interna: Progesteron -> Androstendion
granulosa: Androstendion/T -> Oestron/Oestradiol (Aromatase)

Oestron (E1 1/3 d. E2-Wirkung)
17-beta-Oestradiol (E2 - am wirksamsten)
3,16-alpha,17-beta-Oestriol (E3)

Natuerliche Gestagene:
* Progesteron
* 17-alpha-Progesteron
* 20-Hydroxy-Progesteron

==Rezpetoren==
wasserl.: Membranstaendig
Fettl. (Cholesterin) nukleaer

2 Gruppen:
# Monomere/Homodimere, Komplex mit Hsp90, translozieren erst nach Hormonbindung in Kern (DNA-Bindung/Transaktivierung)
** E Gluc And 
# Heterodimere, keine Hsp90-Komplexierung, binden in Abwesenheit von Hormon an DNA (Repressoren)
??

Domaenenstruktur d. Steroidhormon-R:
* N: Transaktivierungsdomaene
* DNA-Bindungsdomaene (40 - 100 AS) - zinc fingers (Cys/His-Reste + Zn -> alpha-Helix/beta-Faltblatt -> DNA-Bindung)
* C-Terminus: Hormonbindungsdomaene (spezifisch) > 100 AS

Hormone Response Elements (HRE)

Androcur: T-Rezeptorblocker
Tamoxifen: E-Rezeptorblocker
komplementaer zu Aromatasehemmer etc.
(Bildung + R blockiert)

Zeitabhaengigkeit d. Steroidrez.: 
* Membran -> Stunden, RNA-Synthese blockiert
auch schnellere Mechanismen (s. Literatur)