[pdf/fallkonferenz_multiple_sklerose.pdf] Karl Vass (Neurologie?) Hans Lassmann (Hirnforschung?) Monika Bradl (Pathologie) Pilotversuch: interdisziplinaere Abhandlung Pat. geb. 1963 - 1970 (~ 35 - 45 a) Kortisonbehandlung nach Erstschub 2002 -> jahrelang symptomlos 2005 neuerlicher Schub -> Behandlung Kortison/Diagnosesicherung (Lumbalpunktion) 2007 Ataxie: Tumor? - seither gegen MS behandelt Fall 2: 1994 Beziehungsprobleme 1995 AD-Einstellung 1996 nicht mehr erwerbsfaehig -> Behindertenausweis 1997 keine Heilgymnastik ... Natalizumab (Tysabri) Flecken in NMR typisch - korrelieren aber nicht mit Klinik (wenige, aber ausgepraegte Laesionen (HWS)) Laehmungen 80 % sens. Symptome Ataxie Blasenstoerungen 62 % Fatigue 48 % Kraempfe Mastdarmstoerungen Visusstoerungen Gedaechtnisstoerungen Doppelbilder 26 % Dysarthrie Schwindel Kopfschmerz psych. Probleme Gesichtsschmerz Taubheit 8 % ... = Pathologie MS Laesionen = meist schubfoermiger Beginn (90 %) 10 % erst spaetere Erkrankung (sek. progredientes Stadium) evtl. mit Schubueberlagerung -> oft schon aeltere Laesionen im NMR sichtar klinisch stumme Areale demyelinisierte Areale jede Region im ZNS kann betroffen sein (-> Ausfaelle sensibler/motorischer/viszeraler/kognitiver Funktionen) Lokalisation -> Ausfallerscheinungen, Dissemination (-> mehrere Ausfaelle) == akutes Stadium == aktive/inaktive/remyelinisierte Laesionen Remyelinisierung ab 4 - 6 w nach Demyelinisierung (Dissemination in Zeit) Haeufigkeit lokal unterschiedlich - abh. v. Venenverteilung in ZNS-Arealen (viele Venen -> Laesionshaeufigkeit hoch, z. B. RM: Venen an Oberflaeche und in der Tiefe) * Pyramidenbahn haeufig betroffen -> mot. Ausfaelle Praeferentielle Lokalisation: * Gehirn: periventrikulaer, subkortikal (kognitiv?), n. opticus (visuell), cerebellum (attaktisch) * Rueckenmark: lateral (motorisch), Hinterstrang (sensibel) == chronisch-progredientes Stadium == * fokale Entmarkungsherde wie im schubhaften Sadium - kaum frische Laesionen, aber alte Laesionen koennen sich vergroessern * Laesionen in grauer Substanz (Schaedigung d. cerebralen/cerebell. Kortex) * Laesionen in weisser Substanz * diffuse Hirnatrophie # cingulaerer Kortex # temporo-basal # sulci # ? * Entzuendungsprozess d. Venen/Venolen (Leitungsblock) * Entmarkung (Leitungsblock, chron.: verlangsamte Leitung) * Remyelinisierung: normale Leitung * axonale Schaedigung: irreversibler Funktionsverlust Pathologie: 2 Formen der Entzuendungsreaktion * Fruehstadium: Entzuendungswellen Blut -> ZNS -> neue Laesionen - Eindaemmung moeglich * progred. Stadium: Entzuendungsrk. im ZNS festgesetzt -> kaum mehr BHS-Stoerung (keine neuen Immunzellen, sondern kompartmentalisierte Verselbstaendigung von Entzuendungszellen im ZNS) - antiinflammatorische Therapie kaum mehr wirksam (hinter BHS) NO-Radikale: Leitungsblock (Na+ Kanaele an Ranvierschen Schnuerringen) Wiederherstellung: bei unvollstaendiger Remyelinisierung keine saltatorische Erregungsleitung mehr (langsamer), stoerungsempfindlicher - bei kompletter Remyelinisierung wieder normale Leitungsfunktion Axondegeneration variabel zwischen Plaques (20 - 80 %, Durchschnitt 40 - 60 %) auch ausserhalb der Plaques funktionelle Kompensation moeglich! (Pyramidenbahn: 50 % Ausfall ohne klinischen Ausfall moeglich) = McDonalds Kriterien, Diagnosen, Prognosen = Ian McDonald 4 Punkte: * raeumliche Dissemination * zeitliche Dissemination * Entzuendung * Ausschluss aller DD 2 Schuebe -> 2 Laesionen -> Diagnose keine 2 Laesionen: raeumliche Ausbreitung NMR? 2 MS-typische Laesionen? pos. Liquor? weiterer Schub (neue Symptomatik) -> Diagnose ein Schub, 2 Laesionen: zeitl. Ausbreitung im MRT feststellen (oder weiteren Schub abwarten) -> Diagnose Problem: langsam forstschreitende neurologische Symptomatik > 1 a: 2 d. folgenden Befunde * >= 9 Laesionen MRT * 4 Laesionen im MRT + pos. VEP * >= 2 T2 Herde im spinalen MRT * pos. Liquor Zusatzbefunde: * NMR (T2-gew. Laesionen in typ. Verteilung, Kontrastmittelspeicherung (Aktivitaet), T1-Laesionen (Struktur -> axonale Probleme = black holes)) * Liquor (geringe Pleozytose, "aktivierte" Zellen/Plasmazellen, intrathekale IG-Prod., oligoklonale Banden) (Beliebtheit EU > US) * Elektrophysiologie: heute nur mehr VEP (visuell evozierte Potentiale) - verlaengerte Latenzen NMR: * >= 1 infratent. Laes. * >= 1 kortexnahe Laesion * >= 3 periventr. Laesionen * >= 1 Kontrastmittelspeichernde Laesion Liquor: * < 100/3 Pleozytose * Liquorbefund: oligoklonale Banden (Unterschied Liquor/Serum?) = intrathekale Eiweissproduktion (erh. IgG) == Differenztialdiagnose == vor NMR-Diagnose: ~ 20 % d. Diagnosen unsicher/falsch DD intrakranielle Tumoren, Durchblutungstoerungen, AV Malformationen, spinozerebel. Degenerationen ... == Verlaufsformen == * schubfoermig 76 % (davon 50 % -> spaeter sek. progredient) * sek. progredient 24 % * primaer progredient (keine Schuebe!) 10 - 15 % eher verschwimmender Uebergang Messwerkzeuge: * Schubrate * Behinderung (ADL = activities of daily living, EDSS = expanded disability status scale, ambulation index, box and block test, 9 hole peg test) * Surrogatmarker: NMR; derzeit keine Laborparameter bekannt NMR gut fuer Diagnose, aber schlecht zur Verlaufsbeurteilung klinische/demographische Faktoren: bessere Prognose * bessere prognose f > m * jung > alt * schubfoermig > progr. * sensibel > polysymptomatisch, mot. * vollst. Remission > unvollst. * lange Zeitspanne zu DSS 3 > kuerzer Surrogatmarker: bessere Prognose bei * keine intrathek. IgG > it. IgG * OCB- > OCB + * keine/wenige T2-Laesionen im NMR * keine Zunahme T2-Laesionen * keine KM-Speicherung = Ursachen der Erkrankung = exakte Ursache nicht bekannt RF: Genetik, Infektionen, exogen (Sonnenlicht/Vitamin D) * Mitteleuropa ~ 0.1 % * Asien/Afrika geringeres Risiko * Nordeuropa hoeheres Risiko eineiige Zwillinge: 30 % beide Eltern + Geschwister: 25 % 1 Elternteil + Geschwister: 17 % ... Virenassoziation? derzeit EBV, endogene Retroviren (HERV-W) in Verdacht * EBV: Praevalenz von Inf. 95 %, bei MS 99 %, erhoehtes MS-Risiko bei Pat. m. Pfeiffer-Fieber in Pubertaet * endogene Retroviren: in versch. Pop. m. MS assoz., in CSF nachweisbar: staerkerer klin. Verlauf, schlechtere Prognose, reaktiviert durch vir. Inf./Entz. (auch SLE fast 100 % mit EBV assoz.) aber kein Beweis (Begleitphaenomen oder Kausalitaet?) exogene Faktoren (Sonnenlicht/Vit. D) Vit. D. daempft Einwanderung v. Immunzellen, steigert Prod. Treg/Th2 aber im Tiermodell kein dir. Zusammenhang Immunsystem wichtig! * T/B-Zellen in Laesionen, CSF, * ZNS-AG-spez. T-Zellen -> ZNS-Entz. * Immunsuppression wirksam ZNS-AG-spez. T-Zellen bei allen Menschen aktiv, aber ausserhalb d. BHS (zu wenige VLA-4-Molekuele fuer VCAM d. ZNS-Blutgefaessendothels -> normalerweise inaktiv) Aktivierung: * ZNS-AG * Superantigene * Molekulare Mimikry -> viel VLA-4 an Obeflaeche: VCAM auf Endothelzellen -> Oeffnung d. BHS! Einwanderung T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen, Ak -> Gewebeschaden * T-Zell-vermittelt (AG-spez.) * AG + Komplement (AG-spez.) * Makrophagenvermittelt (Proteasen, Radikale: Mitochondrienschaeden) (AG-unspez.!) * Zytokinvermittelt (TNF-alpha -> Apoptosekaskaden) (AG-unspez.!) relapsierend-intermittierend: * Apoptoseinduktion, Phagozytose (Mikroglia), antiinflammatorische ZNS-Zytokine, part. Reparatur d. Laesion chronisch progredient: Zahl d. Schuebe/fokalen Laesionen nimmt ab * Expansion praeexistierender Laesionen * Entzuendung hinter geschlossener BHS (Behandlungsproblem!) * persistierende Mikrogliaaktivierung * keine Regulation durch peripheres Immunsystem mehr! = Therapie = * globale Immunsuppression: Azathioprim, Cyclophosphamid, Mitoxantron (zytotox. f. akt. Immunzellen) * Blockade d. Emigration v. Entzuendungszellen aus Lymphknoten (FTY 270) * Hemmung T/B-Zellaktivierung (Copolymer I, Anti-CD20, Anti-CD52 (Alemtuzumab), altered peptide ligands, beta-Interferon Basisches Myelinprotein: geringere Affinitaet mit Copolymer-1 (produziert IL-10, TGF-beta statt inflam. Zytokine) * TH-2-ANtwort in Myelin Basic Protein reaktiven T-Zellen * MBP/Copolymer-reaktive TH2-Zellen in Laesionen rekrutiert * lokale Prod. v. TH2-Zytokinen in Laesionen hemmt TH1-mediierte Entzuendungsreaktion in Laesionen neuroprotektive Therapie disease modifying therapies * Therapie d. schubhaften Verschlechterung * Intervalltherapien * symptomatische Therapien/Vermeidung von Sekundaerkomplikationen z. B. Blasenstoerungen Schub Definition: * neues Symptom oder Wiederauftreten * Dauer min. 24 h Dauer (manche Studien 48 h) * Abstand zum letzten Schub >= 1 m Probleme: * Ausmass d. Verschlechterung nicht genau definiert * Dauer des Schubs nicht genau def. * Uebergang zur progressiven Phase schlecht definiert * Ausschluss v. Fieber, Hitze, paroxysmalen Symptomen schlecht def. Behandlung so rasch wie moeglich nach Auftreten der Symptomatik * Ausschluss einer Infektion * unklar: beobachten! * Therapie: Kortison (z. B. Methylprednisolon 100 - 500 ml 5 d) * Nichtansprechen: Kortison i. v./zus. Kortison p. o. * last resort: Plasmapherese * ambulante Behandlung! disease modifying therapies * interferon beta (i. v./s. c./i. m.) 3 Kategorien: * "wahrscheinliche MS" (ein Schub + Hilfsbefund) * klassische schubfoermige MS * sek. progred. MS (Sinnhaftigkeit d. Behandlung umstritten) IFN-Beta, Natalizumab, Glatiramerazetat Unterschied Placebo gegen IFN-Beta ~ 25 : 35 %, Intervallfreie Zeit 1 a : 1.5 a Plazebo vs. Natalizumab: 1 a : 4 a Schubintervall Probleme MS-Therapie: * Wirksamkeit -> CAVE UAW * Behandlung d. progred. Formen * fortgeschrittene Behandlung -> fixierte Defizite (Regenerationsfoerderung/Rehab.) * Therapiekosten (bis > 10000 EUR/a) Folgeprobleme: * Mobilitaetsverlust - Schwaeche, Ataxie, Spastik * OE Stoerung * Blasen-/Mastdarmstoerungen * Stoerung Sexualitaet * Spech-, Schluckstoerungen * Visusstoerungen * kognitive Stoerungen, psychiatr. Symptomatik * rasche Ermuedbarkeit * T-empf. * Schmerzen * paroxysmale Symptome Rehabilitation: * EDSS 0 - 3.5: Ausdauer, Kraft, koerper. Fitness * 3.5 - 5.5 (Selbstaendigkeit, Hilfsmittelgrenze, Einzeltherapie) * schwere Behinderung > EDSS 5.5: Erhaltung von Restfunktion, kompensatorische Hilfsversorgung Inaktivitaet vermeiden!