Christian Pifl [25. 3. 2010] [pdf/pifl_pharma] ohne Zytopharmakologie (-> Block 20) * Nichtopioidanalgetika * Opiate * Antiepileptika * neuere Antiepileptika * Migraenebehandlung * Parkinsonbehandlung == Nichtopioidanalgetika == "periphere Analgetika" aka NSAID/NSAR/NS-Antiphlogistika Phospholipide (Phospholipase A2: blockiert durch Glucocorticoide) Interaktion mit Eicosamiden * COX I/II -> zykl. Endoperoxide (blockierbar durch NSA -> PG, PC, TXA) * Lipoxygenase -> Leukotriene NSAID -> Cox I: in allen Organen Cox II: Entzuendungsgewebe (Erythem -> Block: antiphl.) * antiphl.: PG: durch Schmerzmed. (Bradykinin, Cytokine) freigesetzt * analg.: PGE2, PGF2-alpha: lokaler Schmerz, Kopfschmerz, Gefaessschmerz * antipyr.: Cytokine erhoehen PGE2-Synthese im praeopt. HT Gemeinsamkeiten Nicht-Opioidanalgetika: * analgetisch: rheum. Arthr. (symptomatisch), post-OP, Entzuendung, prim. Dysmenorrhoe (auch gegen Kraempfe) * spez. Wirkung: schliessen bei Neugeborenen duc. art. bot. (KI letztes Trimenon) * UAW: ** Magenbeschwerden bis Ulcera, Blutungen (Cox-I in Magen hemmt SaeureSekretion/schuetzende Schleimschicht), ** Blutungszeit verlaengert ** Uterusmotilitaet - (Verlaengerung d. Schwangerschaft) ** ren. Blutfluss, GFR - (Herzinsuf., Leberzirrhose, Nierenerkr.), ** Intoleranzrk. (angioneurot. Oedem - Asthma, Urticaria) Besonderheiten: === Paracetamol === abagetisch, antipyretisch, schwach antiphlogistisch nicht sauer -> reichert sich in saurem entz. Gewebe nicht an -> weniger antiphlogistisch * IND: KI ASS (Ulcus) * UAW: allerg. Ueberreaktion d. Haut (selten) * TOX: Leberzellnekrose (Phase-2 + SO4--/Glucurons.: Makromolekuel in Leberzellen -> Schaedigung, p450-Abbau, Antidot N-Ac-Cys (unterstuetzt Glutathion bei Entgiftung) Softdrink 5 %) === Metamizol === nicht sauer - schwach ANtiphlogistisch gut analgetisch wirksam, antipyr., schwach antiphlog. * IND: Kolikschmerzen * UAW: Knochenmarksdepression, i. v.: RR- === ASS (Acetylaslicylsaeure === antiphlogistisch ab 3 g/d (CAVE Elimination 0. Ordnung = linear) Thrombozytenaggr. (< 0.1 g) ~ 0.5 - 1 g: analgetisch * UAW: Ohrensausen, Schwindel (hohe Dosen); Reye-Syndrom (Kinder -> eher Paracetamol, nie ASS)) * TOX: resp. Alkalose, met. Acidose (-> Elektrolytstoffwechsel korrigieren!) === Ibuprofen === kurze t_1/2 -> weniger Kumulationsgefahr === Naproxen === lange t_1/2 -> gleichmaessige Wirkung (Dauertherapie) === Diclofenac === (z. B. Voltaren) weniger Magenbelastung als ASS, staerkere COX2-sel === Indometacin === paradoxer UAW: Analgetikakopfschmerz (Kater, ...) - bes. mit Koffein bei Absetzen gut wirksam bei Gicht! === Mefenaminsaeure === in Paediatrie beliebt (Saft) - weniger wirksam bei Rheuma "nicht perfekt": selten Allergie, Glomrerulonephritis, Exantheme (schlechter asl diclofenac) === Phenylbutazon === stark antiphlogisitsch IND: akut Bechterew, Gicht UAW: Leukopenie/Agranulozytose, Oedem -> nur kurz einsetzen! === Piroxicam === lange t_1/2 -> Kumulationsgefahr! === Celecoxib, Nimesulid === sel. Cox II-Hemmer (-> weniger Magenschaedigung) CAVE UAW! COX II in Endothelzellen gehemmt COX I in THrombozyten nicht gehemmt -> leichter Gefaessverschluesse (CV Risiko bei Vorschaedigung!) -> heute weniger beliebt == Opiate == Angriffspunkt an Signaltranskriptionsweg 3 Rezeptoren (Forschung: sel. Liganden -> Autoradiographie) * my (ncl. accumbens -> Sucht/Belohnung, Hirnstamm) * delta * kappa besonders hohe Dichte im Rueckenmark - Hinterhorn urspr. f. endogene opioide Peptide z. B. Metenkephalin === Rezeptorenbedeutung === * my: Endomorphin/DAMGO ** Analgesie ** antitussiv ** Euhorie ** Miosis ** Atemdepression ** Erbrechen ** Obstipation * delta - Enkephalin DPDE ** Analgesie ** Toleranz? * kappa - Dynorphin A ** Analgesie ** Sedation ** Dysphorie ** Miosis delta-Knock out: keine Toleranzentwicklung (bisher keine therapeut. Relevanz) === Rezeptorinteraktion === Methadon (Heptadon), Fentanyl (Durogesic), Pethidin (Alodan): My+++ Morphin (Mundidol, Vendal), Hydromorphon (Hydal): My+++, kappa+ Sufentanil (Sufenta): My+++, delta+, kappa+ Buprenorphin (Temgesic), Bentazocin, Tramadol: My (part) Nalbuphin (Nubain): My---, kappa++ Naloxon (Narcanti): My---, delta-, kappa-- Naltrexon (Nemexin, Recia): my--, delta-, kappa--- ===Opiatwirkung=== loc. caeruleus Toleranz/Entzug? G-Protein-Kopplung Analgesie: Schmerzbahnen * sens. Nerv * Spinalganglion (pseudo-UP) * subst. gelatinosa: Serotonin, Enkephalin - my-Rez./Subst. P * kontralat. trc. spinothalam. * form. retic. (Pons) * Thalamus -> Cortex Antinozizeptive Bahn: * zentrales Grau (Mittelhirn) * Raphe-Kern (Pons) * ipsilat. abst. Bahnen * subst. gelatinosa: Serotonin, Enkephalin - my-Rez./Subst. P === Substanzen === (Opiate: natuerlich, Opioide: kuenstl. Der.) * Morphin: ** zentral: Analgesie, Euphorie, antitussiv sedativ-hypnotisch, Atemd., Nausea, Emesis ** periph.: Tonussteigerung glatte Musk., verz. Magenentleerung, spast. Obstip., Stoerung Gallenfluss, Harnverhalten, Histaminfreis. ** kinetik: first-pass-Effekt (30 mg oral =^ 10 mg parent.) - Morphin-6-glucuronid staerker analgetisch als Morphin ** akute Vergiftung: Miosis, Atemdepression, Bewusstlosigkeit ** chron. Komplikation: Bronchopneumonie (Temperaturabfall!) ** Nierenelimination: CAVE Nierenprobleme (!= Hydromoprhon) * Codein ** Morphinether ** besser bioverfuegbar als Morphin (CYP-Umbau - Etherabbau), schwaecher analgetisch, geringere Suchtgefahr, ** haeufig als Antitussivum ** UAW Obstipation * Pethidin ** synthetisch = Opioid, 1/5 d. Wirkung (0.05 g =^ 0.01 g Morphin) ** schwach atropinartig -> weniger Obstipation ** IND Kolik ** Kinetik: demethylierung -> konvulsives Norpethidin (UAW - Intox) ** Tox: Erregung, Kraempfe (bes. bei MAO-Hemmung) * Methadon ** synth = Opioid ** oral 100 % bioverfuegbar ** t_1/2 lange (> 24 h): keine ploetzlichen Entzugserscheinungen -> orale Substitutionstherapie ** schwaecher sedierend/euphorisierend -> Compliance geringer/Ueberdosierung haeufiger - evtl. protrahiertes Morphin zur Substitution? * Fentanyl/Sufentanil/Remifentanil ** sehr potent (0.1/0.001/ 1 mg Einzeldosis) ** Wirkdauer 10 - 30 min -> Anaesthesie, Fentanyl transdermal ** UAW: Rigiditaet d. Thoraxmuskulatur ("wooden chest") * Tramadol ** am my-Rez. 1/10 Morphinwirkung -> Anhang 3 (Stufe 2 Schmerzbehandlung) ** auch SSRI/SNRI-Wirkung (wie tricyc. Antidepr. = Adiuvantien d. Schmerztherapie) ** UAW: Sedation, Uebelkeit ** Obstipation selten partielle Agonisten: * Buprenorphin ** part. Agonist my/kappa ** sehr potent - schwer zu verdraengen -> Atemdepression nur durch Doxapram behandelbar ** Kinetik: hohe praesystem. Elim. -> oral sublingual * Nalbuphin ** Ant. My-, part. Agonist Kappa+ ** hebt Fentanylbedingte Atemdepression unter Beibehaltung der Analgesie auf ** in Geburtshilfe beliebt reine Antagonisten: * Naloxon ** my-, kappa-, delta- ** Ueberdosierungsbehandlung ** Abhaengige: Entzugssyndrom! ** Kinetik: nur parenteral; wirkt nur 1 h -> Nachinjektion bei Vergiftun notwendig ("Remorphinisierung") * Naltrexon ** auch oral - in .at nur als Tablette ** laengere Wirkung 1 - 2 d ** Bedeutung: nicht akute Intox., sondern nach Entzug zur Rueckfallprophylaxe ** cf. Alkoholismus - Antabus (Disulfiram) == Antiepileptika/Antikonvulsiva == Adiuvantien d. Schmerztherapie gegen neuropath. Schmerzen (diabet. Nerupathie, Amputationsschmerz, Plexusverletzungen, Schlaganfallfolgen) "spinal wind up" Carbamazepin: Trigeminsuneuralgie Gabapentin: postherpische Neuralgie, diabet. Neorpathie Lamotrigin -> 40 % nur als adiuvantien Verschrieben, nicht als Antiepilaptika Wirkungsmechanismen: Synapse U-abh. Na+ Kanal: AP-Weiterleitung inhib. (GABA ZNS aus Glu durch Dekarboxylase -> Anregung: staerkere Inhib./Gly Per., Block durch Strychnin -> Kraempfe (Levitiracetam foerdert Inhibition ueber Gly), Glu: ionotrope (NMDA/AMPA/Kainat-Rez.), metabotrope Rez. ) GABA-A-Rez. Inaktivierung (Bicucullin): Kraempfe Ca++ Rez.: Gabapentin, Pregabalin Zustandsaenderungen von spannungsabh. Kanaelen: * Ruhezustand * Depol. -> offen (schnell) * Inaktivierung (langsam) === Einteilung nach Wirkmechanismen === * Wirkung auf spannungsabhaengige Na+-Kanäle ** Phenytoin ** Valproinsäure ** Carbamazepin ** Topiramat ** Lamotrigin * Verstärkung der GABA Wirkung ** Benzodiazepine ** Valproinsäure ** Vigabatrin ** Phenobarbital ** Tiagabin * Hemmung spannungsabhängiger Ca++-Kanäle vom T-Typ ** Ethosuximid === Einteilung nach Praxis === === Praeparate === * auf spannungsabhaengige Na+-Kanäle ** Phenytoin Wirkung: "use-dependent block" der Na+ Kanaele (nur an diesen) IND: viele Formen d. Epilepsie (nicht bei Absencen! macht diese haeufiger) KIN: nicht-lin. Dosis/c -> Bluttspiegelkontr. INT: haeufig (Enzyminduktion, Metabolismushemmung) UAW: Konfuses Verhalten, Gingivahyperplasie, Ataxie, Exantheme ** Valproinsäure simepl. klein hemmt Na+ Kanaele und GABA-Transaminase schwach IND: breites antiepilept. Spektrum, inkl. Absencen UAW: Tremor, Haausfall/Kraeuselung, Gewicht+, teratogen - spina bifida Neigung, Leberschaedigung! ** Carbamazepin "use-dependent Block" IND weites Spekrum, psychomot. Anfaelle, (nicht bei Absencen!) KIN: starker Enzyminduktor UAW: selten Sedierung, Ataxie, Wasserretention, Leukopenie ** Topiramat ** Lamotrigin use-dep. Block, Glutamatfreisetzung verringert IND: weites Spektrum inkl. Absencen - Lennox-Gastaut-Syndrom UAW: Schwindel, Hautausschlaege (Ueberempfindlichkeit) * Verstärkung der GABA Wirkung ** Benzodiazepine 4 Wirkungen dosisabh.! UAW: Sedierung, Abhaengigkeit potenziert GABA-Wirkung an GABA_A-Rez: Oeffnungsfrequenz Cl- Rez steigt IND: Clobazam (Zusatz bei allen Epilepsieformen), Conazepem (Absencen, myoklon. Anfaelle), Diazepam (Stat. epilept.) frueher Bromide ** Valproinsäure ** Vigabatrin ** Phenobarbital potenziert GABA-Wirkung an GABA_A-Rez, hemmt auch exzit. Transmission IND: wie Phenytoin KIN: CAVE - starker Enzyminduktor (cf. Rifampicin) UAW: starke Sedierung, Ataxie ** Tiagabin * Hemmung spannungsabhängiger Ca++-Kanäle vom T-Typ ** Ethosuximuf spannungsabhaengige Na+-Kanäle ** Phenytoin ** Valproinsäure ** Carbamazepin ** Topiramat ** Lamotrigin * Verstärkung der GABA Wirkung ** Benzodiazepine ** Valproinsäure UAW Gewichtszunahme "neuere": ** Vigabatrin ** Phenobarbital ** Tiagabin * Hemmung spannungsabhängiger Ca++-Kanäle vom T-Typ ** Ethosuximid neu - Phenobarnitalsaeure abgewandelt (alt) anderes Wirkprofil blockt T-Typ Ca++ Kanaele in Thalamusneuronen (fuern 3/sec) wirkt gegen Absencen, andere Formen exazerbiert! UAW Kopfschmerz, Sedierung, Ataxie, Uebelkeit, Anorexie == neuere Antiepileptika == ** Vigabatrin Felbamet- Wirkung unklar (spannungsabh. Na+/Ca++ Kanaele, NMDA-R), Zusatz bei Lennox-Gastaut-yndrom Topiramat: komplexe Wirkung (AMPA, GABA+) bei fok. Epilepsien ohne sek. Generalisation (UAW Schwindel, Paraesthesien, Gewicht-) - gute Toleranz Levitiracetam: praesyn. ueber ves. Protein SV2A Exozytose? bei fok. Epil. ohne sek. Generalisation (gut toleriert - als Zusatz moeglich) === Mechanismus analgetischer Wirkung trizyklischer Antidepressiva === Hinterhorn RM (pseudo-UP Schmerzfasern Afferenz) Amitryptilin, Nortriptylin * hemmen praesyn. Wiederaufn. f. NA/Serotonin an absteigenden Bahnen * KIN: topisch/transkutan moeglich * IND: diabet. Neuropathie, postherpische Neuralgie * UAW: anticholinerg (Obstipation, Harnverhaltung, Mydriasis, ...), Sedierung, sex. Dysf., orthost. Hypotension (alpha-1-Blockade), Herzreizleitungsstoerungen (long QT) * TOX: atropinartig + kardiotox -> Suizidprobleme ===Lokalanaesthetika === mot. 17 um, schmerz 7 um -> motorische Fasern weniger beeintraechtigt Blockade d. Na+ Kanals durch Lokalanaesthetikum geladene und ungeladene FOrm wichtig * ungeladen: kommen ueber Membran an Kanal heran * geladen (ionisch) -> WW m. Kanalproteinen * UAW: ZNS: erregende Wirkung Verwirrung/Agitiertheit, Tremor, evtl. klon. Kr.; Herz: negativ chrono-, dromo-, bathmo-, inotrop, RR-Abfall ueber Vasodil.; Allergie (Hautreaktion bis Schock) moeglich) Procain: Ester, kurz wirksam, geringe Penetrationsfaehigkeit, nicht als Oberflaechen- sondern nur als Leitungsanaesthetikum Tetracain: Ester, lang wirksam, mittl. Penetrationsfaehigkeit als Oberflaechen- und Spinalanaesthetikum Lidocain: Amid, mittellang wirksam, gute Penetration (Oberfl.-, Infiltrations-, Leitungs-, Spinal-, Epiduralanaesth.) Mepivacain: Amid aehnl. Lidoc. Bupicavain: Amid, lang wirksam, mittl. Pen., vielseitig wie L. Ropivacain: AMid aehnl. Bupivacain - nur ein Enantiomer, geringer kardiotoxisch NMDA-Antagonisten: Ketamin, Amantadin, Dextrometorphan (blockieren Ionenkanal d. NMDA-R) - Nozizeptorstim -> C-Faser-Akt. -> Glu-Freisetzung zentrale Schmerzsensitivierung: auch andere Aff. als Schmerz erkannt, hemmende Bahnen gehen verloren Ketamin: starkes Analgetikum (auch im Katastrophenfall fuer viele Personen, auch i. m. Gabe), Wirkung gegen neuropathische Schmerzen (Interaktion m. NMDA-Rez.) Amantadin: s. u. Parkinson Weitere Adjuvantien/Co-Analgetika * alpha-2-Agonisten: Clonidin, Guanabenz (hemmen Schmerzweiterleitung auf spinaler/supraspinaler Ebene (-> noradrenerge inhib. Bahn) bei post-op/neuropath. Schmerz, Wehenschmerz Bisphosphonate: Etidronat, Alendronat Pyrophosphatartig -> hemmen Osteoklasten bei Knochenschmerzen bei M. Paget, Metastasen, Osteoporose, UAW: GI Stoerungen bis Oesophagitis (Alendronat = Fosamax) == Migraenebehandlung == Serotonin aus Thrombozyten wirkt auf HT2b-R -> endothel. NO-Synthase -> NO -> dil. Blutgefaesse Subst. P utnersch. Wirksamkeit: * NO-Synthase * Endothelwirkung d. NO/BG-Verengung (5HT1/2-Agonisten) * neu: Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) Auraerscheinungen -> heute eher neuronale als vaskulaere Zugaenge Therapie akuter Attacken: nicht-Opioid-Analgetika * ASS 1 g (UAW Ulcera GI, Thrombozytenaggregationshemmung) * Paracetamol (auch rektal), UAW: Leberzellnekrosen bei Ueberdosierung * Metamizol (auch Tropfen), UAW: manchmal Knochenmarksdepression Spezifische Migraenemittel: Triptane (sel. 5HT_IB/D-Agonisten -> Vasokonstriktion Duragefaesse/Hemmt CGRP-Freisetzung, SP bei neurogener Entz., zentr. Hemmung d. Trigeminusimpulsfortleitung) Sumatriptan wenig bioverfuegbar Zolmi-, Nara-, Rizatriptan: besser bioverfuegbar, laenger wirksam, weniger UAW Ergotamin (part. 5HT_IB/D-, Alpha-Adrenorezeptoragonist, UAW: Uebelkeit, Erbrechen (D2-Stim.), Ergotismus (Vasospasmus), Koronarspasmus, Dauerkpopfschmerz bei laengerer Anwendung) Antiemetika: Metoclopramid (blockiert D2-Rez.), UAW: extrapyramidal-motorische Stoerungen (zentrale D2-Blockade) Prophylace d. Migraene: * beta-Blocker (Propranolol, Metoprolol ueber beta-Adrenor., zus. 5HT-ant.? -> Muedigkeit, Bronchospasmus, Bradykardie, Hypoglykaemie - Absetzen: Ausschleichen!) * Ca++ Kanal Blocker (Flunarizin, Mech, unklar: auch 5HT-ant.?, UAW: Muedigkeit, Depression, Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, extrapyramidale Stoerungen) * Antiepileptika (Valproinsaeure, Topiramat (viele Effekte!): Mech. unklar - Unterdrueckung neurogener Entzuengung, hemmt ueber GABA kortikale Erregung waehrend Aura? UAW: Tremor, Haarausfall, Lebertox., teratogen) == Parkinsonbehandlung == div. Dopaminbahnen Parkinson: Dopaminmangel Striatum (v. a. Putamen) -> Bewegunsstoerungen (Rigor, Tremor, Akinese) Pathogenese: freie Radikale, Energiestoffwechsel s. nigra: Neuromelanin (Stoffwechselprod. d. Melanin) pathogen. Mechanismen: freie Radikale, Defizite im Energiestoffwechsel, proteolytischer Stress (Lewy-Koerper akkumulieren alpha-Synuclein, Ubiquitin, ox./nitr. Proteine, Proteasom-Elemente) alpha-Untereinheit 20S-Proteasom in Nigra-Dopaminzellen - Behandlung * Ersatz Dopamin: L-DOPA + Dopadecarboxylasehemmer (Benserazid, Carbidopa), Agonisten D2: Bromocriptin, Pramipexol * Verstaerkung L-DOPA: MAO-B-Hemmer (Selegilin = Deprenyl), COMT-Hemmer: Entacapon * NMDA-Ant.: Amantadin * Anticholinergika: Benzatropin, Trihexyphenidyl, Biperiden Levodopa: AS-Transporter ZNS durch Decarboxylasehemmer in Dopamin decarboxyliert wirksamstes Monotherapeutikum, meist mit peripher wirkendem Decarboxylasehemmer (Carbidopa, Benserazid) kombiniert UAW: Uebelkeit, Erbrechen, orthostat. Hypotension, Halluz., Verwirrung; Wirkungsfluktuationen, Dyskinesien Catechol-O-Methyltransferasehemmer Anticholinergika: 10 - 25 % Besserung d. Ruhetremor, Akinesie/Haltungsinstabilitaet nicht beeinflusst Benzatropin, Trihexyphenidyl, Biperiden - heute weitgehend ersetzt UAW: Gedaechtnisstoerungen, Verwirrung, Halluzinationen, Mundtrockenheit, Harnverhaltung Amantadin (schwacher NMDA-Antagonist): Wirkung unklar; IND im initialen Stadium zum Aufsparen von Levodopa, in Kombination mit Levodopa: Kontrolle von Diskinesien UAW: Verwirrung, Halluzinationen, Schlaflosigkeit/Albtraeume, livedo reticularis Selegelin (sel., irrev. MAO-B-Hemmer: H2O2, MPTP): im Fruehstadium/+Levodopa, steigert "on" Zeit bei Wirkungsfluktuationen UAW: keine Amphetaminartigen Metabolite Rasagilin: aehnlich UAW