Peter Chiba [26. 11. 2009] [] s. Block 10 * Kontrazeption * Infertilitaet (-> IVF) * Therapie von Mamma-/Prostata-Tumoren (haeufigste f/m-Tumoren) * Anabolika-Abusus Cholesterin = Cyclo-pentano-perhydrophenantren (27 C) * 3 -OH * 5 H/Doppelb. zu 6 * A-Ring tw. aromatisch * C18, C19: angulaere Methylgruppen * an C17 R: ** Androstan/Androgene: R = H (19 C) ** Pregnan (Gestagene, NNR-Hormone): R = C2H5 (21 C) * Bindungen m Winkel von 110 o -> verwunden * Polaritaet (-O-) -> Reaktivitaet * H -> Affinitaet zu Rezeptoren * cis/trans * C19 an C8 beta, H an C5: 5-alpha (unten)/5-beta (oben) sp3-hybridisiert -> 110 o oder doppelbindung (-> 120 o: Ebene) * Aromatisierung -> Spezifitaet der Rezeptoren (aber Quersprechen moeglich, bes. bei kuenstlichen Steroiden) ==Cholesterinsynthese== # Cholesterin = Cyclo-pentano-perhydrophenantren (27 C) # Gestagene (C21) (C6-Abspaltung als Isocapronaldehyd) ## Androgene (C19) ### Oestrogene (C18) ## Glucocorticoide (C21) ### Mineralocorticoide (C21) Regulation: # Hypothalamische Kerngebiete (RH = Peptidhormone/-tropine) # HVL (LH # Rueckkopplungsschleifen in Zielorganen (Testes, Ovar, NNR) pulsatiles Verhalten (Neuronen) * HT: Gonadotropin GnRH = LHRH, Corticotropin (CRH) * HVL (ant. pit. gland) LH, FSH, ACTH (-> Renin) * Testes/Ovarien: T/P/E, NNR: Cortisol, Aldosteron * -> Zielgewebe NNR: * z. glomerulosa (Mineralocorticoide) * z. fasciculata (Glucocorticoide) * z. reticularis (Androgene -> E) Testes: Leydig-Zellen -> Androgene (Sertoli-Zellen: -> E) OvarienL vesiculaere Follikel/corp. lut. T -> E Placenta: Androgene -> E (+ P) regulatorische Peptide: * LH-RH (Gonadotropin = Gonadorelin) -> LH/FSH-Freisetzung ** aus 10 AS, ** pulsatil abgegeben (Zyklus 12 - 120 min., paradoxe Hemmung bei kontinuierlicher Gabe)) ** evolutionaer konserviert i ** Gen enthaelt 4 Exons (LH-RH, GnRH-assoziiertes Peptid (GAP) mit 56 AS (Hemmer der Prolactinsekretion - gleichzeitige Freisetzung mit GnRH) ** IVF: pulsatiler Rhythmus -> Eisprung ** Monatsdepots zur paradoxen Hemmung (nicht-pulsatil): Prostata-Ca (Goserelin, Buserelin, ...)), *** Buserelin (Supracor, ...): langsamerer Abbau durch t-But, Gly-Ersatz und D-AS (Hemmung d. Proteasen), aehnlich Goserelin (Zoladex, ...) AHP (HVL): * FSH (Glykoprotein) -> Ovar, testes (Sertoli-Zellen) * LH (Glykoprotein) -> Ovar, corp. lut, testes (Leydig-Z. DHEA-S -> T) * Prolactin (Polypeptid) -> Mammae * ACTH -> NNR * STH -> alles * TSH -> SD * MSH -> Melanozyten P-Synthese: * Cholesterinester: Cholesterolesterase (Cholesterinfreisetzung aus Lipidtroepfchen) * Cholesterol: Cholesterolmonooxygenase (P450) * 22-beta-OH-Cholesterol * 20-alpha,22-beta-Di-OH-CHolesterol (C27): Chol.Monoxygenase (Seitenkenttenspaltung) * Pregnenolon (C21): Steroid-Delta-isomerase/3-beta-OH-Delta-s-steroiddehydrogenase (glattes ER) * Progesteron Mischfunktionelle Oxygenasen (diOH: ein O ox., 1 red.) Testosteron = "Androstenonol" (3 =O, 17 -OH) 5-alpha-Reduktasehemmer: bei Prostatahypertrophie theca interna: Progesteron -> Androstendion granulosa: Androstendion/T -> Oestron/Oestradiol (Aromatase) Oestron (E1 1/3 d. E2-Wirkung) 17-beta-Oestradiol (E2 - am wirksamsten) 3,16-alpha,17-beta-Oestriol (E3) Natuerliche Gestagene: * Progesteron * 17-alpha-Progesteron * 20-Hydroxy-Progesteron ==Rezpetoren== wasserl.: Membranstaendig Fettl. (Cholesterin) nukleaer 2 Gruppen: # Monomere/Homodimere, Komplex mit Hsp90, translozieren erst nach Hormonbindung in Kern (DNA-Bindung/Transaktivierung) ** E Gluc And # Heterodimere, keine Hsp90-Komplexierung, binden in Abwesenheit von Hormon an DNA (Repressoren) ?? Domaenenstruktur d. Steroidhormon-R: * N: Transaktivierungsdomaene * DNA-Bindungsdomaene (40 - 100 AS) - zinc fingers (Cys/His-Reste + Zn -> alpha-Helix/beta-Faltblatt -> DNA-Bindung) * C-Terminus: Hormonbindungsdomaene (spezifisch) > 100 AS Hormone Response Elements (HRE) Androcur: T-Rezeptorblocker Tamoxifen: E-Rezeptorblocker komplementaer zu Aromatasehemmer etc. (Bildung + R blockiert) Zeitabhaengigkeit d. Steroidrez.: * Membran -> Stunden, RNA-Synthese blockiert auch schnellere Mechanismen (s. Literatur)