Peter Pietschmann [6. 3. 2009] ==Autoimmun-Endokrinologie= [pdf/autoimmunendo_pietschmann.pdf] Spektrum: organspezifisch -> systemisch * Hashimoto * Basedow * pernizioese Anaemie * Typ 1 DM * ITP * prim. bil. Zirrhose * chron. Polyarthritis * Sklerodermie * mixed connective tissue disease * SLE gemeinsames Auftreten mehrerer AI-Erkr. (chron. Polyarth. + DM1 bei genet. Praedisp.) system.: oft auch endokrin. AK * Veraenderung von Auto-AK * abnorm funktionierendes Immunsystem -> Stoerung d. imm. Selbsterkennung * Kombination Klassifikation als AI: Postulate von Wilgrom/Witebsky * Nachweis von AK oder lymphoide Zellen, die mit AG reagieren * Definition d. Auto-Ag * Auto-Ag muss bei Versuchstier immunogen sein: Erkrankung entspricht d. anatom. Verteilung d. Ag * Uebertragbarkeit d. AI-Erkr. durch Serum/lymphoide Zellen HLA und AI: Ag-Praesentation, ICAM-1 -> LFA-1, B7-1 -> CD28, B7-2 -> CTLA-4 DM1: HLA-DR3, DR4 (10 % weder noch) chronische Polyarthritis: 90 % HLA-DR4 ... Morbus Bechterew: 90 % HLA-B27, Gesunde 10 % AI: Klasse DR interessant CTLA-4 Gender: * Hashimoto 95 % f (Th2) 4/1000 f, 1/1000 m * Basedow 88 % f (Th2) (Graves' disease) * DM1 48 % f (Th1) * Addison 93 % f * chron. Polyarth. 75 % f (Th1) * SLE 89 % f (Th2) Oestrogen: * B-Zell Aktivierung (mehr Ak ...) * Hemmung von T-Zellen (IFN-gamma +) Mechanismen: * mol. Mimikry * Superantigene Stim. * Adjuvans-Wirkung von Mikroben IL-1, TNF-alpha, IL-gamma Ak: * Hashimoto: TPO, THyreoglobulin, TBII (TSH-binding IG) * Basedow: TSI (thyr-stimulating IG, TRAK (TSH-R AK)) * DM1 (Inselzellantigene, z. B. GAD (glutamic acid decarboxylase) * Addison: 21-Hydroxylase [9. 3. 2009] ==Knochen- und Calciumstoffwechsel - Erkrankungen der Nebenschilddruese== Pietschmann Knochen, Stuetz-, Bewegungaapparat Ca++, H3PO4-- Weichteilschutz, physikal. Belastbarkeit Mineral: OH-Apatit Matrix: Typ-1-Kollagen, andere Proteine, Lipide Zellen: Osteoblasten, Lining Cells, Osteocyten, Osteoklasten Wasser Osteoblast - Adipocyten, Chondroblasten, Myoblasten, Fibroblasten naechste Verwandtschaft mit Adipozyten Runx2 (runt related TF 2 = cbfa1 core binding factor a1), osx Osterix: Osteoblast PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma): Adipocyt Runx2-Mangel -> keine Knochenbildung DM-Behandlung mit Glitazonen -> vermehrte Knochenbrueche Osteoblasten: # Knochenmatrix # -> Osteocyten ("Mechanosensor") Osteoklast: aus Haematopoiese, mit Monozyten verwandt verschmelzen aus mononukleaeren Zellen (Synzytium) vollknochenresorbierend, Buerstensaum Lysosomen: Saeuren, Kollagenasen, Proteasen ELISA: Kollagenbruchstuecke -> Knochenabbaumessung Knochenremodellierung: # Ruhephase # Knochenresorption (Osteoklasten) # Umschwung # Knochenbildung (fruehe/spaete Phase) # Ruhephase RANK, RANKL, Osteoprotegerin: RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand): v. Osteoblasten und aktivierten T-Lymphozyten produziert -> Osteoklastendifferenzierung (aka Osteoclast Differentiation Factor) * RANK: RANKL-Rezeptor, Expression an Oberfl. v. Osteoklastenvorl. * Osteoprotegerin: RANKL-Antagonist, Hemmung d. Knochenresorption MCF (macrophage colony stimulator) MCF + RANKL fuer Osteoklastenproduktion notwendig TNF-alpha, IL-1 Akt. T-Zelle: produzieren nur RANKL, kein OPG Osteoblast/stroma: RANKL, OPG lokale Faktoren der Knochenresorption: * + RANKL, MCSF, IL-1, IL-6, IL-11, IL-15, IL-17, TNF-alpha, FGF, PG * - OPG, IFN-gamma, IL-4, IL-18, TGF-beta systemisch: * + Calcitriol, PTH, T3/T4, GH * - Calcitonin, Oestrogene ===Stimulation der Knochenneubildung=== * IGF-1 * TGF-beta (transforming growth factor) * Leptin * Bone morphogenetic proteins * PTH Knochen-, Fett-, KH-Stoffwechsel ===Hormone - Ca++ Homeostase=== PTH, Calcitonin, Vitamin D (1,25-di-OH-Cholecalcitriol) Darm (intest. Resorpt.), Niere (ren. Ausscheidung), Knochen (Speicherung) "Vitamin D" Cholecalciferol * Leber: 25-OH-ase -> 25-OH-Vit.D3 Calcidiol * Niere: 1-OH-ase -> 1,25-di-OH-Vit.D3 Calcitriol Oktober - Maerz: keine Vitamin-D-Synthese Fehler S. 196: 1,25-di-OH-Vit.D3 = Calcitriol Wirkung: * Steigerung d. Ca++ Resorption und HPO4-- im Darm * Rueckresorption aus TUbuluslumen steigt (Niere) * alkalische Phosphatase, Osteokalzin (Osteoblasten) * Knochenresorption * Rez. f. 1,25-di-OH-D auch in Brust, Prostata, Muskulatur, Monozyten, aktivierten T-, B-Lymphozyten PTH: wichtig 1-34 von 84 AS aus Prae-Pro-PTH Serumca++ conc beeinflusst * Hypocalciaemie: PTH + * Hypercalciaemie: PTH - * Hyperphosphataemie: PTH-Stimulation + Parathyroidea: 7tm-R Wirkung von PTH: * Hemmung d. Ca++ Retention durch Niere * Hemmung d. Phosphatres. in der Niere * Stimulation d. Knochenresorption (Mobilisierung Ca++, Pi aus Knochen) * Stimulation d. Knochenformation (ueberwiegend) * Stimulation d. 1-alpha-Hydroxylase Calcitonin: * PP 32 AS * C-Zellen d. Thyroidea (CAVE Medullaeres SD-CA: keine Stoerung d. Ca++/HPO4-- Haushalts) * Erhoehung d. Ca++ Spiegels -> Calcitoninsekretion * Abbau: Tubuluszellen d. Niere PTH-Antagonist? Zielorgane Knochen, Niere Oestrogene: * E-Rez (ER-alpha, -beta) * Hemmung d. Osteoklastengeneration und -akt. * Hemmung IL-1, TNF-alpha Bildung Serum Ca++ * 55 % Ionen * 40 % an Proteinen (v. a. Albumin) * 5 % an HPO4--, Citrat, Lactat CAVE Gesamtcalcium -> bei Stoerungen d. Proteinhaushalts auch Verschiebungen im Ionisierten Ca++ ===Hypocalciaemie=== Ursachen: * Hypoparathyroidismus * Vitamin D Mangel * Malabsorption * akute Pankreatitis Folgen: * Neuromuskulaer ((instab. Depol. -> Erregbarkeit, Tetanie) * CV: Verl. Aktionspot., Refrakaerzeit -> QT verlaengert, Kontraktionsfaehigkeit sinkt * Katarakt, Troph. Stoerungen, Psychosen ===Hypercalciaemie=== Ursachen: * endokrin (prim./sek./tert. Hyperparathyroidismus, Hyperthyreose, NN-Insuff.) * Malignome (mit/ohne Knochenmetast., Haemoblastom, z. B. multipes Myelom) PTH-RP (PTH related peptide, z. B. Mamma-CA paraneoplastisch) * exogen (Vit.D.Intox., Thiazid-Diuretika, Milch-Alkali-Syndrom (historisch)...) * Varia (Immobilisation, Sarkoidose, M. Paget (bei Immobil.)) Folgen: * neuromusk. Err. - * Ca++ intox.: Somnolenz, Delirium, Halluz., Koma * Hemmung Na+/K+ ATPase: Polyurie, Exsikkose, Oligurie, Anurie * Hypercalciurie, Urolith. * Ektope Ablagerungen von Ca++ (Alveolen, Myokard, Herzklappen, Gefaesse, Gelenke) ===Hypophosphataemie=== Ursachen * verminderte Aufnahme ** Fehl-, Mangelernaehrung ** chron. Alkoholismus ** Vit. D. Mangel ** generalisiserte Malabsorption ** P-bindende Antacida * erhoehte Ausscheidung ** prim. Hyperparathyroidismus ** Hypophosphataemische Vitamin-D-resistente Rachitis ("Phosphatdiabetes") - Funktionsdefekt bei Rueckres. in Niere ** weitere Tubulopathien (z. B. Fanconi-Syndrom) 0.3 - 0.8 mM symptomlos < 0.3 mM: * Mineralisationsstoerungen, ZNS-Sympt., Muskelschwaeche, Herzinsuff., Stoffwechselstortungen, Abfall d. IZ ATP, Absinken 2,3-Diphosphoglycerat in Erys ===Hyperphosphataemie=== * Hyperparathyroidismus * Tumorcalcinose (selten - amorphes CaHPO4 sinkt, renale Phosphatexkretion) * verminderte Phosphatausscheidung bei chron. Nireninsuff.: Ablagerung CaHPO4, sek. Hyperparathyroidismus Hyperparathyroidismus: * prim.: Parathyr. adenom/-ca - Hypercalciaemie, Hypophosphataemie, Osteodystrophia cystica fibrosa generalisate (M. Recklinghausen) * sek.: Hypocalciaemie/Hyperphosphataemie, Nebenschilddruesenhyperplasie * tert.: z. B. Dialysepat. Klinik: * asymptmatische Pat. * Nierenmanifestation: Nephrolithisasi, Nephrokalzinose * Knochenmanifestation: Osteopenie, M. Recklinghausen * GI manif.: Appetitlosigkeit, Uebelkeit, Ulcera ventriculi/duodeni, Pankreatitis * neuromuskulaere Symptome * psychiatrische Symptome (Depressionen) * hypercalciaemische Krise Hyperparath.: historisch 3 Peine - Beinpein, Magenpein, Steinpein ===Hypoparahtyroidismus=== Hypocalciaemie, Hyperphosphataemie * idiopathisch, * Di-George-Syndrom * iatrogen * Pseudohypoparathyroidismus (Endorganresistenz) Normocalciaemie: * Pseudo-Pseudohypoparathyroidismus (Phaenotyp vorhanden, Ca++ normal)