Anton.Luger [pdf/block10.ss07.einfuehrung_-_online.pdf] ==Interpretation von endokrinologischen Befunden== klassisch (Hypothalamus, Hypophyse, Schilddruese, Nebenschilddruese, Nebenniere, Pankreas, Gonaden) andere (Gehirn, Lunge, Herz, ...) z. B. BNP (Brain Natriuretic Peptide) cf. ANP (Herz) EPO (Niere) Magen (in Abhaengigkeit von Nahrungsaufnahme) -> Hirn (Hypothalamus) Ghrelin, Ovestatin (physiol, Bedeutung unbek.), Peptid YY (Ghrelin-Antag.) Cytokine, Adipokine (aus Adipozyten), z. B. Leptin -> Appetitregulation, andere auch Einfluss auf Insulinsekretion Stressachse (CRH/ACTH/Cortisol)
endokrines System <-> ZNS
      ^               ^
       \ Homoeostase /
        v           v
         Immunsystem
Serotonin, GABA, Adrenalin/NA Freisetzung: endokrin: messbar parakrin, autokrin: kaum messbar Grundregel: sinnvoller Einsatz von Ressourcen nur bei geordnetem Anlauf der Untersuchungen # klinischer Verdacht # -> Labordiagnose # -> bildgebende Diagnostik (Sonographie, CT, NMR, Szinitgraphie, PET ...) somatische Veraenderungen beobachten, Zuhoeren (Anamnese!) CAVE Schwankungen: * pulsatile Freisetzung * tageszeitliche Schwankungen * Alter * Geschlecht * Gewicht * andere Erkrankungen * Medikamente * Stress * Koerperlage (Ruhe?) * andere Hormone * freier Anteil (nicht Proteingebunden - Proteinbindung beruecksichtigen!) z. B. GnRH: Pulsatile Freisetzung nach Geburt, nicht in Kindheit, Wiederaufnahme mit Pubertaet Tumortherapie (Prostata-CA/Mamma-CA) Tageszeitliche Schwankungen: * Cortisol: nachts am niedrigsten, starker Anstieg morgens * Testosteron: morgens hoeher * Prolactin: in der Nacht am hoechsten (umgekehrt zu Cortisol) Alter: * T3/T4: kein Einfluss * Cortisol: leichter Anstieg * GH/IGF-1: starker Peak zwischen 15 und 20 a, im Alter leichter Abfall * DHEA-S: leichter Peak bei 20a, danach kontinuierlicher Abfall * Testosteron (m): Plateau 20 - 40 a -> punktuelle Bestimmung oft sinnlos Koerpergewicht: bei Frauen BMI > 30: Hyperandrogenitaet BMI < 18.5, > 35: haeufig Amenorrhoe ACTH-/Cortisol-Response auf koerperliche Belastung (Stress stimuliert die meisten Hormonachsen!) * dynamische Tests ** Stimulationstests (hypothal. Peptide, Arginin, ...) ** Suppressionstests (Dexamethason, Glukose, ...) * Exkretion im 24h-Harn Interpretation im Zusammenhang m. anderen Parametern (prim. Hyperparathyroidismus: PTH, Ca++, PO4---) Stimulations-Suppressions-Tests Inaktivierung/(Aktivierung) in Blutbahn Unterfunktion: * Organ fehlt/zerstoert * Enzyme fehlen * Ak (Rezeptor) * Antagonisten * Abbau Ueberfunktion: * Tumor/Hyperpl. * ektope Prod. * Block * Ak (Rezeptor) * Stimulation/Abbaustoerung v. Enzymen ==Hypothalamisch-hypophysaere Dysfunktion== [pdf/block10.ss07.hypophys.insuff_-_online.pdf] Hypothalamus -> Hypophysenstiel -> Hypophyse (HVL) Nachweis: evtl Katheter bis in Sinus petrosus inf. (HVL-Hormone) CRH, GnRH spaeter nachgewiesen/analysiert (groesser: 41/44 AS)
stimulierend   CRH      TRH         GHRH      GnRH      TRH
 Hypophyse     ACTH     TSH          GH       LH/FSH    PRL
 inhibierend           Dopamin/    Somatostatin         Dopamin
                     Somatostatin
;Dopamin: PRF (Prolactin Releasing Factor) ;Somatostatin: GHRF * ACTH: 39 AS (Prohormon: POMC) * GH: Proteohormon 191 AS * PRL: Proteohormon 199 AS GH, PRL Proteohormone: 16 % Sturkturhomologie LH, FSH, TSH: Glykoproteine mit identen alpha-Ketten (+beta-HCG), untersch. beta-Kette Hypophyseninsuffizienz: * schnell: meist traumatisch (Abriss nach Unfall), Blutung, Infarkt * langsam: meist benigne Tumore (Adenome) d. HVL Ausfallreihenfolge: # somatotrope (GH-) # gonadotrope (LH-, FSH-) # thyreotrope (TSH) # corticotrope Partialfunktion ((ACTH-) Symptome: sek. (hypoth.-hypoph.) schwer von prim. Unterfunktion unterscheidbar * 90 % Hypophysenadenome (27 % Prolactinome, 13 % Akromegalie, 10 % M. Cushing, 9 % Gonadotropinome, 8 % PRL+GH, 5 % corticotrop, 1 % thyreotrope Adenome, 1 % plurihorm. Ad.) * zyst. Laesionen * Tumore * entzuendl./infekt. Erkr. * vask. Laes. ===H-H-IGF-1-Achse=== [pdf/block10.ss07.hvl.adenome1_-_online.pdf] Hypothalamus: GHRH/Somatostatin Leber: IGF-1 hemmt GHRH, GH-Ausschuettung Hypophyse: GH induziert STH, hemmt GHRH Magen: Ghrelin induziert GHRH, GH Ghrelin: Hunger! Somatotropin, IGF-1: * Laengenwachstum * Protein-Anabl * Abnahme d. Knchenmasse * Zunahme d. Fettmasse * Abnahme d. Leistungsfaehigkeit * Dyslipidaemie * Hpertonie Diagnose GH: * 30 g Arginin +- 50 ug GHRH i. v. o. 0.1 - 0.15 Einheiten Insulin i. v. (BZ < 35 mg/dl erforderlich) ** GH-Bestimmung nach 30, 60, 90, 120 min. ** Behandlungsbeduerftige GH-Insuff. bei GHmax < 3 ng/ml (Arg/GHRH: < 9 ng/ml) Behandlungskosten ~ EUR 15k/a Therapie: GH s. c. Injektion wie Insulin (kurze t_1/2) GH-Substitutionstherapie: * senkt Mortalitaet * normalisiert Koerperzusammensetzung * Knochenmineraldichte (Jahre!) * CV-Risiko - * Leistungsfaehigkeit, Lebensqualitaet + ===Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse=== m: * Nucleus Arcuatus (?): GnRH * Hypophyse: LH/FSH (in einer Zelle!) * LH: Leydig-Zellen -> Testosteron, FSH -> Sertoli: Spermatogenese: produzieren Activin (FSH-Stim.), Inhibin (hemmt FSH-Freis.) f: * Nucleus Arcuatus (?): GnRH * Hypophyse: LH/FSH (in einer Zelle!) * LH: Follikelentwicklung, ** Oestradiol-, Progesteroninduzierend (neg. Feedback) (Inhibin, Follistatin: bindet Activin) ** in Zyklusmitte: pos. Feedback durch Oestradiol -> Ovulation Mangel: -> sek. Amenorrhoe, Wechselbeschwerden, Libido-, Potenzstoerungen, Verlust d. Sekundaerbehaarung, Abnahme d. Knochenmineraldichte; Testosteronmangel: Abnahme d. Muskelmasse, Zunahme Fettmasse Menopause: E2, Progesteron -, LH/FSH + (10 - 20 x) Hypophyseninsuff. Diagnose: E2/Testosteron -, evtl. LH/FSH - (sek.), sonst LH/FSH + (prim.) Substitutionstherapie: E2/Gestagene (< 47 a; kein P nach Hyst.ekt.) bzw. Testosteron Testosteron altersunabhaengig substituierbar CAVE: Prostata-Hypertrophie, -CA, Polyglobulie, Hypertonie Oestrogenmangel: * Osteoblasten + (!) leben kuerzer * Osteoklasten + leben laenger * intest. Ca++ Aufnahme - * renaler Ca++ Verlust 2002: Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women (JAMA) nur bei starken Beschwerden, ueber kurzen Zeitraum ansonsten E2/P -> mehr KHK, Zerebralinfarkt, Mamma-CA, ...! [26. 2. 2009] ==Hypothalamus-Hypophyse-Schilddruese== TRH+/Somatostatin- -> TSH -> T3/T4 (hemmt TRH/TSH) prim. Hypothyreose: TSH erhoeht sek.: TSH erniedrigt ===Wirkungen T3/T4=== * aktivieren Stoffwechsel * KH: Resorption/Abbau, Gluconeogenese+, Glykogensynthese +, Glycogenolyse + * Fett: Abbau * Eiweiss: anabol, supraphysiolog. katabol * Mineral-/Knochenst.: osteobl.+/osteokl.+, Ca++ Ausscheidung + * ZNS, Muskel: Myokardkontraktilitaet, HF +, HMV +, Muskelsehnenrefl. + * Wachstum, geistige Entwicklung! Thyreotrope Partialfk.: Hypothyreose: erhoehte CK Muedigkeit, Kaelteempfinden, Obstipation, Gewicht+, Konzentrationsschwaeche, sproede Naegel, Ausfall d. lat. Augenbrauen, kalte/trockene Haut, Oedeme, Myopathie Bestimmung: T3/T4/fT3/fT4, TSH Thyroxin normaler Bedarf: 100 - 200 ug/d (CAVE Beeintraechtigung durch Nahrungsaufnahme: Einnahme 30 min. vor Mahlzeit!) t_1/2 = 8 d (Uhrzeit weniger wichtig) Teilfunktion: 50 - 150 ug CAVE Ueberdosierng: Palpitationen, Nervositaet, Tachykardie (Hyperthyreose) Cortisol: hemmt ADH/CRH, ACTH-Ausschuettung Vitiligo (Depigmentierung) z. B. prim. Nebenniereninsuff. (M. Addison): Hyperpigmentierung (Integument, Schleimhaeute, Handflaechen, Mamillae, ...) bei prim. NNR-Insuff. (ACTH aus POMC -> bei mangelndem Feedback Ueberschiessen d. Bildung von alpha-Melanozyten) sek. (zentral Hypoth./Hypoph.): keine Hyperpigmentierung zu wenig ACTH: Atrophie d. NNR, zu wenig Cortisol ===Glucocorticoidwirkungen=== Cortisolderivate * immunsuppressiv * antiinflammatorisch * antiallergisch * schmerzlindernd * (Gefaesspermeabilitaet sinkt) unerwuenschte Wirkungen: * Infektionen * Myopathie * Osteopenie. .. * NNR-Insuff. (HPA), neuropsych. Stoerungen * Gewicht steigt * Fluessigkeitsretention (M. Cushing aehnlich) * Hautatrophie, Ekkchymosen (Papyrushaut) * Katarakt, Glaukom * CV CAVE Entzugserscheinung: NNR-Insuff. Stoffwechsel (Glococorticoide: namensgebend Glukoneogenesewirjung (+Res.) -> BZ +), CV, ZNS, Immunsystem/Entzuendung, BG/Knochen NNR-Insuff. Ursachen: * sek.: Panhypopituitarismus (HVL-Adenome, Kraniopharyngeom, ...) * prim.: AI, TBC, malign (Lymphom, Metast.), haemrrhagisch, Pilz, AIDS, ALD, congen. adren. Hyperpl., Medikamente: Ketoconazol, Etomidat, Aminogluthetimid, Suramin [Ketoconazol: fruehes orales Pilzmittel (hemmt CYP450) -> bei langer Behandlung Gynaekomastie wegen mangelnder Steroidsynthese] Corticotrope Insuff. * Muedigkeit * Gewicht - * dehyd. * Hypotonie * Elektrolytentgleisungen (Na+, Cl-, Ca++) * Abnahme d. Leistungsfaehigkeit * keine Zunahme d. Hautpigmentierung * GI Akut: Hypotonie, Hypovolaemie, Hyperkaliaemie -> Koma Chronisch: Muedigkeit, schwaeche, Gewicht -, Hyperpigmentierung nur prim. NNR-I! Diagnose schwierig (Cortisol-Tagesschwankungen!) Corticotrophe Partialfunktion: * ACTH-Test 250 mg i. v., Bestimmung Cortisol nach 0/30/60 min * CRH-Test: 100 mg CRH i. v., ACTH, Cortisol nach 30/60/90/120 min * Insulin-Hypoglykaemie-Test: 0.1 - 0.15 IE Insulin i. v., ACTH/Cortisol alle 15 min (bester, unangenehmster Test) soll: Cortisol < 18 ug/l, ACTH um mehr als 50 % Anstieg Ueberleben mit sehr geringen Mengen Cortisol moeglich, aber bei Stress substituieren - sonst Addison-Krise (Fallbeispiele: Bergsteigen, Notdienste)
                    ACTH Cortisol
Addison                + -
Hypoth./Hypoph. NNI    - -
M. Cushing             + +
NN-Cushing             - +
ektoper Cushing    +(++) +
akute NNR-Insuff.: * Fluessigkeitssubstitution! 2 - 4 l 0.9 % NaCl * Subst. Hydrocortison 100 mg i. v. (zugleich mit NaCl phys.), WH nach 8 h oder 5 - 10 mg/h Substitution: 2/3 am Morgen, 1/3 am Nachmittag Glucocorticoid-Aequivalenzdosen: Fuenfer-Regel (vereinfacht) (SIP!) * Hydrocortison (25 mg) Basis * Prednisolone (5 mg) 5 x so stark wirksam wie Hydrocortison * Dexamethason/Betamethason (1 mg) 25 x so stark wirksam wie Hydrocortison Messung der Plasma-/Serumkonzentration von ACTH/Cortisol irrefuehrend! Therapieueberwachung: Leistungsfaehigkeit, Koerpergewicht, Blutdruck, Elektrolyte (SIP!) Hypothalamus - Neurohypophyse ===Vasopressin, Oxytocin=== Vasopressin: * Niere * gl. Musk. * HVL * Leber * Nebenniere * ZNS? (steigert Kurzzeitgedaechtnis) Oxytocin: * Uterus * Brust * Gonaden * HVL? * Adipozyten? * ZNS? ADH-Mangel: Polyurie (~ 10 l), Polydipsie, Elektrolytstoerungen Durstversuch: * ab Mitternacht keine FLuessigkeit * ab 8 h stuendliche Messung von Koerpergewicht, Harnmenge, Harn-, Serumosmolalitaet, Serumelektrolyte, HK * Abbruch bei Verlust von 3 % KG Therapie: Hormonersatz (Tabletten oder Nasenspray - gute Schleimhautresorption) Fall: * f 17 a, * Asthma bronchiale in Kindheit * 1 a vorher Autounfall, Schleudertrauma * 92 kg KG * Durstversuch: nach 4 h Osm. > 300 mosm/kg H2O, 500 ml Harn/h (90 - 120 mosm/kg), 90 kg * nach ADH-Gabe steigt Harnosmolaritaet stark an: Diabetes Insipidus Centralis -> Vasopressintherapie Diabetes Insipidus Unterscheidung: * centralis: ADH-Mangel * renalis: fehlende biol. Wirksamkeit v. ADH (Rezeptordefekte ...) * psychisch -> Unterscheidung durch ADH-Gabe Hypophysenadenome haeufigkeit PRL > inaktive > Akromegalie > Cushing > CRH > GnRH bei ~ 10 % der Gesunden Raumforderungen im Bereich der Hypophyse o. klinischen Befund! Mikroadenom < 1 cm, Makroadenom > 1 cm Symptome: * Insuff. v. HVL-Partialfunktionen, Haeufigkeiten s. o. * Kopfschmerzen * (bitemp.) Gesichtsfeldausfall - nur in 50 % symm. * Zufallsbefund ("Incidentalom"), auch bei NNR bis 10 % Tests: nur NMR sinnvoll! selten Stimulationstests Therapie: * Beobachtung (nicht alle Adenome wachsen!), abh. Groesse, Symptome (Hormone, Gesichtsfeld) Prolaktinerhoehung: selten Adenom, haeufig Stress, Medikamente, andere Organfunktionen Behandlung nur bei unerfuelltem Kinderwunsch, sek. Amenorrhoe, Osteopenie/Osteoporose (LH/FSH-Unterdureckung), Libido-/Potenzverlust, Gsichtsfeldausfall! .. PRL: kein etablierter Provokationstest (in D durch TRH-Stimulation durchgefuehrt - laut Prof. Luger sinnlos) PRL > 200 ng/ml: vermutlich Hypophysenadenom -> NMR PRL ~ 50 ng/ml: andere Ursachen (Anamnese, Medikamente) * Antiemetika (Metoclopramid, Domperidon) * H2-Blocker (Cimetidin) * Calcium-Antagonisten (Verapamil) * Opiate, Kokain * Antihypertensiva (Reserpin, -Methyldopa) * Protease-Inhibitoren Therapie: Dopaminantagonisten ((Egotalkaloide, Quinolonderivate) [27. 2. 2009] ==Hypophysenadenome== [pdf/block10.ss07.hvl.adenome2_-_online.pdf] Diagnose, Therapie WH: GHRH+/Somatostatin- -> GH (-GHRH, +Sstat.) + -> Leber: IGF-1 (-GHRH, -GH), Magen: Ghrelin (+GH, +GHRH) * akrales Wachstum 96 - 100 % * Hyperhydrose * Cephalea * Paraesthesien * DM, gestoerte Glucosetoleranz * Gesichtsfeldeinschr. (6 - 62 %) CV, Hypertonie, Struma, Dysmenorrhoe, Diagnose: * Glukosetoleranztest (GTT 75 g, Messung Gluc, GH) ** bei Gesunden auf < 1 ng/ml unterdrueckt * IGF-1 Plasmakonzentration (GH-Exzess -> erh. Mortalitaet - CV, Tumore!) Therapie unbedingt erforderlich! haeufig mehrere Therapiemodalitaeten erforderlich (sequentiell, parallel) * Operation (transsphenoidal: Harvey Cushing) * medikamentoes: Somatostatin-Analoga (Octreotid = Sandostatin LAR (r), Lantreotid = Somatostatin Autogel (r)), Dopamin-Agonisten, GH-R-Antagonisten * Strahlentherapie: gamma-knife (2 in .at), Linearbeschleuniger Heilung: GH < 1 ng/ml im GTT Bild: Cushing-Striae (Bauch; auch: Axillen, Oberschenkel) -> Stammfettsucht 80 - 90 %, duenne Extremitaeten (Luger: keine Kniebeuge moeglich!), duenne Haut (Pergamenthaut) Cushing: * Stammfettsucht 80 - 90 % * Hypertonie 75 - 90 % * Kopfschmerzen * Immunabwehr - * Haut: Plethora, Hirsutimus, Striae, Suffusionen * Psychiatrisch 60 - 90 % (Depression, Psychosen - bisweilen Suizidversuch als erstes Symptom!) Cushing-Varianten: * ACTH-abh.: zentral (Cushing 80 %), ektop: Bronchus-Ca, Karzinoid, Karzinoid, Pankreas-Ca, Schilddruesen-Ca * nicht ACTH-abh.: NN-Adenom, NN-Ca, mikro-/makronodulaere Hyperplasie Fallbeispiel: Symptome Zunahme, Nachtschweiss nicht immer Vollbild! H-H-NNR-Achse Diagnose: * Cortisol im 24h-Harn (CAVE: bei Depression, Anorexie, Alkoholismus, Uebergewicht, SportlerInnen ... ebenfalls erhoeht) * Dexamethason Kurztest: 1 mg DMX oral um 23:00, Ausschluss, wenn Serum-Cortisol um 8:00 < 1.8 ug/dl * Differenzierung hypophysaer/adrenal/ektop: ** CRH-Test (100 ug CRH i. v., ACTH/Cortisol nach 0, 30, 60, 90 min: NNR: Cortisol +, ACTH -) ** Liddle-Test: 2 d 0.5 mg Dexa alle 6 hm danach 2 d 2 mg Dexa alle 6 h; hypophysaer: Suppression bei hohem Dexa Venensampling * Cushing (zentral): ACTH +, Cortisol + (stimulierbar) (SIP!) * ektoper Cushing: ACTH +/++, Cortisol + (nicht stimulierbar) (SIP!) * NN-Cushing: ACTH -, Cortisol + (nicht stimulierbar) (SIP!) * M. Addison (prim. NNR): ACTH +, Cortisol - (ACTH stimulierbar) (SIP!) * hypoth./hypoph. NNI: ACTH -, Cortisol - (nicht stimulierbar) (SIP!) MR Op evtl auch ohne Lokalisation last resort: bilat. Adrenalektomie (CAVE Substitution!)/med. Blockade prominenter Fall: JFK * Mitotan: adrenocorticolytisch * Ketoconazol (Nizoral): Synthesehemmer * RU486 (Mifepriston): Gestagen-, Glucocorticoidantagonist selten: Glykokorticoidproduzierende HVL-Adenome: * TSH * GnRH Inzidentalome: in Obduktionsserien bis 27 % MRT bei Gesunden: bis 10 % Inzidentalome: < 1 cm Kontrolle nach 1, 2, 5 a > 1 cm, Vergroesserung: Gesichtsfeldkontrolle, Hypophysenkontrolle, MRT-Kontrolle 1/2, 1, 2, 5 a [2. 3. 2009] ==Hypertonie== [pdf/block10.ss07.phaeo.inci.hyperton_-_online.pdf] primaer/sekundaer meist nichtendokrin * essentiell == keine Ursache: Ambulanz bis 95 %, Spezialklinik 65 - 85 % * renale Hypertonie (parenchymatoes: ~ 5 %, renovaskulaer (RAA) 4 - 16 %) * endokrin (prim. 0.5 - 1.2, Cushing: ~ 0.2 %, Phaeochromozytom: ~ 0.2 %) nach Harrison's Verdacht auf sek. HT: * jungEr PatientIn * ploetzliches Auftreten, schwer therapierbar (Therapieresistenz >= 3 AHT) * ploetzliche Aggravierung * somatische Veraenderungen (Cushing, Akromegalie, ...) Nebennierenmark: Catecholamine (selten: 0.1/HT, Praevalenz 1:5000) CAVE haemorrhagischer Insult bei ploetzl. RR-Anstieg Phaeochromozytom: * Kopfschmerzen 60 % * Schwitzen 52 % * Palpitationen, Tachykardie 49 % * Blaesse 43 % * Uebelkeit 35 % ... Diagnostik: # Metanephrin/Normetanephrin/Katecholamine # Clonidin-Test selten (RR/Plasmakatecholamine nach Cl.-gabe) Abfall >= 50 %! Stimulationstests veraltet (gefaehrlich) Medikamentenanamnese! HT z. B. Triz. AD, ... Alkohol, Kaffee, ... Stress ... Bildgebung: Nebenwirkung von Ca++ Blockern 4 x erhoeht -> Phaeochromozytom zwischen Normbereich und 4 x erhoeht -> Verdacht Plasma-Metanephrine, Plasma-Katecholamine, Harn-Metanephrine, Harn-Katecholamine, Harn-Vanillinmandelsaeure (Sensitivitaet abnehmend, Spezifitaet zunehmend) # klinischer Verdacht # biochemische Sicherung # Bildgebung Glucose-Mehrspeicherung (-> MIBG/PET) Zehnerregel Phaeochromozytom: * 10 % bilateral * 10 % extraadrenal * 10 % extraabdominal * 10 % malign MEN-Syndrome (multiple endocrine neoplasia syndrome) MEN 1: 42 % Hypophyse, 995 % Parathyr., 299 Carcinoide, 50 % endokrin MEN 2: Phaeochromozytom-Therapie: * unilat. Adrenalektomie * bilat./kontralat.: subtot. rindensparende Adrenalektomie (25 % recurrence, aber 20 % benoetigen keine Glukokort.-Subst.); bilat. Adrenalektomie: 25 % Addison-Krise Med. Therapie: zur OP-Vorb., bei Inop. (alpha-Blocker - keinesfalls vorher beta-Blocker!) Conn-Syndrom: * Hypertonie * Hypokaliaemie (oft unterer Normbereich!) * Beinoedeme (Fluessigkeitsretention) Diagnose: * Serum-K+, pH * K+, Na+ Ausscheidung 24h-Harn * Plasma Renin/Aldosteron, 24h-Harn-Aldosteron * ev. Plasma-Renin, Serum-Aldosterin nach NaCl-Belastung + koerperl. Belastung prim. Hyperaldosteronismus: Aldosterin/Renin-Verhaeltnis, ferner Aldosteron > 15 ng/dl erlaubte AHT: Ca++ Antagonisten, alpha-Blocker Therapie: * Spironolactone (Aldactone (r)) 50 - 200 mg CAVE UAW Gynaekomastie, Mastodynie, Libidoverlust, Impotenz (Eplereron (Inspra (r)) Ind. nicht zugel.!) Nierenarterienstenose Diagnose: Angiographie Therapie: Stent/Dilatation, Op Inzidentalome d. NN: bis 5 % (Adenom, Phaeochromozytom, Myelolipom, ...) -> Ausschluss der endokr. Akt. (Cushing, Phaeochromozytom, Conn, Sexualsteroidueberprod.) Konsensus: Entfernung > 6 cm (25 % NNR-CA), endokrine Akt. NNR-Insuff. AGS (Adrenogentiales Syndrom): CYP 21 A2: Hyperandrosteronaemie -> Virilisierung/m Genitalien bei f, Salzverlustsyndrom (21-Hydroxylase-Mangel) Nachweis: * erhoehte Steroide (17-OH-Progesteron) Therapie: Glucocorticoide substituieren 17-OHlase-Mangel: Hypertonie/Sexualsteroidmangel (-> fehlende sek. Geschlechtsmerkmale f) [4. 3. 2008] Bischof s. haendische Notizen (TODO!) ==Diabetes== ===DM2=== [5. 3. 2008] Bischof Metformin: langsam einschleichen (500 mg), bis 3000 mg/d UAW: Blaehungen, Diarrhoe -> langsam einschleichen KI: * Nephropathie (Krea > 1.5 mg/dl) * Herzinsuff. * Schwere COPD (Laktazidose -> lethal!) ====Sulfonylharnstoffe==== * Glimepirid 1 x (1 - 6 mg/d), * Gliclacid 1 x 30 - 90 mg/d halten Insulinsekretion aufrecht - aeltere nicht mehr verwendet CAVE Allergien ====Insulinsekretagoga==== Repaglinide (max. 3 x 4 mg/d) postprandiale Hyperinsulinaemie (Verabreichung vor Hauptmahlzeiten) ====Glucosidaseinhibitoren==== Acarbose (Glucobay) bis 300 mg/d Miglitol (Diastabol) bis 300 mg/d keine Gewichtszunahme keine Resorption -> kaum KI ausser massiven GI-Erkrankungen langsam einschleichen (Gaerungsprozesse -> Flatulenzen) ====Insulinsensitizer==== ~ seit 2002 Rosiglitazon max. 2 x 4 mg/d Pioglitazon max. 45 mg/d Mono- o. Kombinationstherapie (m. Insulin, Sulfonylharnstoff, ...) CAVE Kombination von Krankenkassen derzeit nicht bezahlt HbA1c - 1 - 1.5 % LDL < 7 %, HDL > 19 %, TG < 10 % optimaler Effekt erst nach 3 - 6 Monaten hepat. Elimination - keine Dosisanpassung bei NI Gewichtszunahme 2 - 5 kg (Umverteilung d. Fettspeicher: visz. -> subkut. Fett)o UAW: * Hepathopathie -> Kontrolle d. Leberfunktion, KI bei TA > 2.5 Norm, Therapieabbruch bei TA-Erhoehung 3 x Norm * Herzinsuffizienz: Na+ Retention -> Oedeme (v. a. m. Insulin) * KHK: Infarktgefahr? * Anaemie: Hb-Abnahme um 2 - 4 % * Frakturen (v. a. f): Osteoporoseinduktion ====GIP, GLP-1==== glucose dependent insulinotropic polypeptide glucagon like peptide beta-Zell-Protektion! aus Duenndarm: * GIP -> Pankreas * GLP-1 -> Pankreas A, B; ZNS: Uebelkeit, Saettigung; Magen -> verringert Entleerung GLP-1 Substitution: * Exenatide s. c. 2 x 5 - 10 ug/d - nur in Komb. m. Sulfonylharnstoffen u./o. Metformin (Speichel d. Hila Monster) laenger wirksam als GLP-1 (Stunden statt Minuten) bes. f. hochadipoese: zentraler Wirkmechanismus (Magenentleerung) 5 - 10 kg/a Gewichtsabnahme Derzeit ~ 180 - 200 EUR/m * DDP-4: p. o.; GLP-1 normal, Wirkmechanismus ueber GIP und GLP-1, aber: normale Magenentleerung, kein Gewichtsverlust, keine Uebelkeit, keine Immunogenitaet ====kombinierte Insulintherapie==== BOT (basal unterstuetzte orale Therapie) Langzeitinsulin 1 x abends (NPH/Glargine/Detemir) 3/d Sulfonylharnstoff o. ae. Uebergang orale -> Insulintherapie ===Gestationsdiabetes=== * GDM in vorangehender Graviditaet * Praediabetes in Anamnese * kongenitale Fehlbildungen, Totgeburt, habit. Abortus (> 3) * zu grosses Kind OGTT in 24. - 28. SSW * nuechtern >= 995 mg/dl * 1 h >= 180 mg/dl * 2 h >= 155 mg/dl ein Wert erhoeht: Praediabetes zwei Werte erhoeht: GDM in jedem Fall weitere Abklaerung/Therapie! bei Risikopatientinnen bereits bei Eintritt der Schwangerschaft! Komplikationen: * 1. Trimenon: diabet. Embryopathie (Spontanabort, Missbildungen an Herz, Skelett, GI) * 2./3. Trimenon: diabt. Fetopathie (Fruchttod, Makrosomie, Unreife, Hypoxie, zu grosses Kind) * Geburtsverletzungen (Schulterdystrophie?) * neonatal: Hypoglykaemie Handhabung: 4 x d BZ-Maessung (nuechtern, 1 h nach jeder Mahlzeit) Zielwerte * < 95 mg/dl nuechtern * < 130 mg/dl 1 h pp orale Antidiabetika nicht zugelassen -> Diaet, Insulintherapie als einzige Wahl! geht meist mit Geburt vorbei, allerdings hohes Risiko f. DM2! ===diabet. Spaetkomplikationen=== * Mikroangiopathie (Retina, Nephro-) * akzelerierte Makroangiopathie (KHK, pAVK -> Amputationen, cAVK) Ursachen: viele Theorien * Antioxidantien * Gluc-Autoox. * Ox. Stress -> NF-kappa-B nichtenzymatische Glykosylierung Gluc + Prot <=> Schiffsche Base (Aldimin) <=> Ketoamin <=> glucosyliertes Protein * Mikrovaskulaere Ereignisse: Diabetes Hauptursache * makrovask. Erkr.: Lipidkontrolle, RR (Diabetes geringerer Risikofaktor "nur" 25 %) ====Retinopathie, Makulopathie==== * nicht proliferative Retinopathie -> prolif. Ret. -> Glaskoerperblutungen, Traktionsablatio, haemorrh. Glaukom * Makula: Oedem, Ischaemie DM1: * nicht prol. 5 a 20 %, 20 a 100 % * prol.: 20 a 40 - 60 % DM2: nicht prol. 5 a 20 %, prol. 75 % Pathogenese d. Retinopathie: * Perizytenschwund in Kapillaren ** Aussackungen (sichtbar!) ** -> Mikroaneurysmen * kapillarer Endothelzellschaden ** Oedem ** Protein-, Lipidablagerungen ("harte Exsudate") ** Blutungen * Kapillarverschluesse ** cotton wool spots Auspraegung: * mild (background), - einzelne Blutungen * praeproliferativ, - multiple Blutungsherde, groessere Blutungen, harte Exsudate, cotton wool spots * proliferativ (Neovaskularisation (flaschenbuerstenartig), Fibrovask. epiretinale Membranen, Vitreoretinal traction (Abloesung) Glaskoerperblutung -> Glaukom vis. Traktion: Narbenzuege -> Netzhautabloesung Rubeosis Iridis Makulopathie: Fluoreszenzangiographie (CAVE Erblindung) Lasertherapie (Zerstoerung d. periph. Netzhaut -> bessere Versorgung d. Fovea) ===diabet. Nephropathie=== Proteinurie * Normoalbuminurie (35 mm Hg) * fruehe Nephropathie (45 mm Hg): Mikroalbuminurie * 45 mm Hg Makroalbuminurie -> manifeste Schaedigung Verdickung d. Basalmembran Screening: * Albuminausscheidung * glomerulaere Filtrationsrate berechnen Auspraegung: Mikroalbuminurie heute Albumin/Kreatinin-Ratio im Spontanharn: * normal < 30 * mikroa. 30 - 300 * Makroalb. > 3900 anfangs Albuminausscheidung -> NephrologIn! Therapie: * BZ-Einstellung * RR < 125/75 * ACE-Hemmer, AT-Rezeptorblocker * eiweissarme Diaet (0.5 - 0.8 g/kg KG/d) * Nikotinkarenz makrovaskulaere Komplikationen: * rupturierter Plaque (Thrombus, fibroese Kappe, Lipidkern) ===arterielle Verschlusskrankheit bei DM=== * morphologisch wie bei nicht-DM * frueher, ausgedehnter * pAVK: bes. Unterschenkel (!= nicht-DM: meist prox./Becken?) * cAVK: vermehrtes Auftreten von Insulten * KHK: diffuse Mehrgefaesserkrankung (erh. Mortalitaet nach MI) Fusspulse tasten (a. dorsalis pedis), wenn != a. poplitea -> pAVK ===diabet. Neuropathie=== * periphere Polyneuropathie: schmerzlose Defizite, schmerzhafte Neuropathie * eutonome Neuropathie: GI (CAVE unberechenbare Resorption -> Insulindosierung schwierig!), cardia, urogenital (ED, Harn-, evtl Stuhl-Inkontinenz) * Mononouropathien: kranial (fast immer DM2), femoral (fast immer DM1), > 90 % restitutio ad Integrum, aber manchmal endgueltiger Ausfall symmetrische distale Polyneuropathie: * Ausbreitung: "Handschuhe, Socken" * Verlust v. T-, 2p-, Vibr.-, Schmerzempfinden, Schweiss-, Talgsekretion * Ursache: axonale Degeneration aller Fasertypen, Verlust d. Myelinschicht Schulung: -> Badetemperatur mit Ellbogen fuehlen, Schuhe auf Fremdkoerper ueberpruefen, ... -> Knoechel Risiko korreliert mit Diabetesdauer (15 a 40 %), Einstellung (HbA1c) Mikrofilament-Test (def. Druck): auf Finger/Zehen/Fussohle druecken -> "Landkarte" verminderte Schweiss-, Talgsekretion -> trockene, weisse, schuppige Haut, Rhagaden unbehandelt: neuropathisches Ulcus (Hornhaut drueckt auf Haut -> Wunde) Therapie: * Revaskularisation * entfernung v. osteomyelit. Knochen * Druckentlastung * AB Therapie Druckentlastungsschuh (Schaumstoffklotz) [9. 3. 2008] ==Schilddruesenerkrankungen== Michael Krebs [pdf/vorlesung_schilddruese.pdf] Eu-, Hyper-, Hypothyreose SD ~ so gross wie Daumenendglied * struma diffusa: m > 25 ml, f > 18 ml * struma nodosa * struma diffusa et nodosa V = l*b*h/2, 2 Ellipsoide * Hypoth.: kongen., erw. * Hyperth.: M. Basedowm aut. Adenom, I-induziert, Thyreoditis, Factitia, Hypophysenadenom (TSH-produzierend - selten) * Thyreoiditis (akut/subakut/chronisch) -> Ausschwemmung (zuerst Bild er. Hyperth.)! * SD-CA diff. (meist gute Prognose)/undiff. TRAK (TSH-AK) ===Untersuchungen=== * TSH, (f)T3, (f)T4 * AK * Tumormarker * Palpation * US (Knoten, Groesse) * Szintigraphie * Roentgen (Kompression d. Trachea - bei starker Vergroesserung, OP-Ind) Calcitonin Regulation T3/T4: fT3/fT4: wirksame Formen erhoehtes TBG -> nicht mehr wirksame Form! z. B. Oestrogen -> erhoehte Leberfunktion -> TBG erhoeht -> hoehere Bindung T3/T4 -> leicht erhoehtes tT3/tT4 * meist: TSH normal = SD normal * Hyperthyreose (TSH < 0.01 uU/ml), manifest: T4 u/o. T3 erh. * Hypothyreose (TSH > 4 uU/ml) AK:
           TG-AK    TPO-AK       TRAK
Basedow     20%       70%         90%
Hashimoto   50%       85%
Gesunde   ~ 10-20 % für einen AK positiv
;TG: Thyreoglobulin ;TPO: Thyreoperoxidase ;TRAK: Thyroidea-Rezeptor-AK kalter Knoten: selten boesartig heisser Knoten Technetium-Szintigraphie Hyperth.: * M. Basedow (diffuse Mehrspeicherung): ges. Schilddruese "hyperintens" * Aut. Adenom (fokale Mehrspeicherung): Knoten "hyperintens" * Thyreoiditis (keine Speicherung) Produktions-/Destruktionshyperthyreose ===M. Basedow=== Produktionshyperthyreose bs 2 % f, 0.2 % m 20 - 50 a monozygot: 20 - 30 % gen., Umweltfakt. HLA-Assoz. (HLA-DR3) * Appetit erhoeht +++ * Gewichtsverlust +++ * allg. Schwaeche +++ * Waermeempfindlichkeit +++ * Schwitzen +++ * Aengstlichkeit, Nervositaet +++ * Palpationen ++ * Diarrhoe ++ * feuchte, warme Haut +++ * VH-Flimmern ++ * Struma ++ * Exophthalmus + Struma diffusa, vermehrte Speicherung in Szintigraphie Ultraschall: vergroessert, Mehrdurchblutung Therapie: * beta-Blocker * Thyreostatika (Iodisationshemmer): Thiamazol, Propylthiouracil (CAVE Agranulozytose) * Radioiodtherapie * Op initial meist Thiamazol (geringere Dosierung), CAVE Allergien Radioiodtherapie: nur nach Erreichen normaler SD-Hormonwerte (CAVE: thyreotoxische Krise!) Vorteile: kaum Nebenwirkungen, auch bei aelteren Pat. m. schlechtem AZ Nachteile: langsam, Rezidiv moeglich, moegl. Verschlechterung einer endokrinen Orbitopathie, posttherapeut. Hypothyreose (30 % nach 10 a) Thyroidektomie: nur nach Erreichen normaler SD-Hormonwerte (CAVE: thyreotoxische Krise!) Vorteile: prompte Sanierung, selten Verschl. endokriner Orbitopathie Nachteil: Gefahr d. Recurrens-Parese (0-4.4 %), strumipriver HYpoparathyroidismus, postop. Kompl., Narkosekompl. (bis 3 %), Blutungen/Narben ===Endokrine Orbitopathie=== AG auch in Orbita aehnlich SD-Ag (Augenmuskeln/BG schwellen an -> Exophthalmus -> Gefahr d. Erblindung, Austrocknung -> Cornea-Ulcera ...) Clinical activity score (CAS): * Rubor (Liderythem, Bindehautinjektion) * Tumor (Lidoedem, Chemosis ...) * Dolor (retrob., Bewegung) * functio laesa (Visus-, Motilitaetsverschlechterung, Doppelbilder ...) EO-Therapie: * SD-Fn normalisieren * Nikotinkarenz! * lokal: Augentropfen * Kortison * Bestrahlung d. Orbita * Op ===Thyreoiditis=== biphasisch: subakut, solent, postpartal (vermutlich rasche Formen Ak-vermittelter Hypoth.) Hypothyreose: Hashimoto (f 20 - 50, TG-AK, TPO-AK, Hyper- oder Atrophie) Schwangerschaft: immunologischer Ausnahmezustand -> postpartal rebound (Basedow) keine Thyreostatika! * keine verm. Hormonprod., nur Ausschwemmung * Gefahr d. Unterfunktion * Nebenwirkungen! US: fleckig, echoarm Hypothyreose Symptome: * Lethargie * Obstipation * Muedigkeit * Kaelteintoleranz * Haarausfall * abnormale Menses * Muedigkeit * Gewichtszunahme * Lipoedeme * Heiserkeit * Psychose (Depression) Therapie T4 (t_1/2 bis 7 d) ===Notfaelle=== Thyreotoxische Krise (Tachyk., F > 40 o C, Unruhe, Delir, Erbrechen, Diarrhoe, Adynamie, Somnolenz, Koma) Myxoedemkoma (Hypothermie, Hypoventilation + Hyperkapnie, Bradykardie, Hypotonie, Myxoedem, Koma) ===Struma Diffusa=== > 25 ml f, > 18 ml Iodmangel, Hashimoto CAVE TSH erniedrigt -> VH-Flimmern SD-Knoten Praevalenz nimmt mit Lebensalter stark zu (~ 50 % @ 50 a) harte, derbe, nicht schluckverschiebliche Knoten -> Op-Ind! heisser Knoten (I-Stoffw.), kalter Kn. Palpation, US, Scan (kalt/warm), Feinnadelpunktion (benigne/maligne) CAVE: kalt/warm nur in Kombination von Szintigraphie/US beurteilbar! gutartig (warm 99 %, kalt 95 %), boesartig CAVE: kalte Knoten erst ab ~ 1 cm in Szintigraphie erkennbar! [10. 3. 2009] Th. Stuchlik? ==Lipidstoffwechsel== [pdf/vorlesung_lipidstoffwechsel.pdf] klinische Relevanz: * CV WW * Hyperlipidaemie -> Mikrozirkulationsstoerungen * Chylomikronen: rho = 0.93 g/ml * VLDL: 0.9995 - 1.006 g/ml, d 800 - 5000 A * IDL: 1.006 - 1.019 g/ml, 300 - 800 A * LDL: 1.019 - 1.063 g/ml, 250 - 350 A * HDL2: 1.063 - 1.125 g/ml, 216 A * HDL3: 1.125 - 1.210 g/ml cavenger Rezeptoren -> Makrophagen Serum-Lipidmessung: * Alkoholkarenz 48 h (Stoffwechsel wie Fett) * nuechtern >= 12 h * Lipidsenkerkarenz 2 w * keine Akuterkrankungen * stabiles Gewicht Berechnung: * Friedewald-Formel: LDL = Cholesterin - HDL - TG/5 (~ VLDL, wenn TG < 400 mg/dl) * nicht-HDL-Cholesterin: nonHDL = Cholesterin - HDL Klinik: * atherogen: Chylomikronen-/VLDL-remnants, IDL, LDL, Lp(a) * protektiv: HDL * neutral: Chylomikronen, VLDL primaere Hyperlipidaemien (Klassifikation auch fuer sek. verwendet) * Typ 1: Chylom. -> TG erhoeht (selten) * Typ 2a: LDL -> Chol. (selten) * Typ 2a: LDL, VLDL -> TG, Chol. erhoeht (selten) * Typ 3: Chylomikronen, IDL -> TG, Chol. erh. (selten) * Typ 4: VLDL -> TG, Cholesterin erhoeht (haeufig) * Typ 5: VLDL, Chylom. -> TG, Cholesterin erhoeht (haeufig) CV Risiko: * nicht beeinflussbar: m > 45, f > 55, Familienanamnese * beeinflussbar: arteriell, HT, Nikotin, DM, Adipositas genet. Formen (single gene): * fam. hyperlipidaemie * fam. def. Apo-B100 * fam. LPL def. * fam hyper-TG-aemie * fam. Typ 3 hyperlipoprot.aemie * fam. combined unknown tendinoese xanthome (ab ~ 40 a bei sehr hohen Cholesterinwerten, ~ 1/3) Ziel LDL < 100 mg/dl DM: Sekundaerprevention < 70 mg/dl kombinierte Hyperlipidaemien: LDL > 160 mg/dl, TG > 200 mg/dl (bis 2000) * fam. komb.: versch. Phaenotypen eruptive xanthome: gelbe Papeln mit leicht entzuendlichem Rand, die gelegentlich jucken sekundaere Hyperlipidaemien