[pdf/4.2.3._wachstum_metastasierung_berger.pdf] Berger solide Tumoren Gesunder Organismus: * Grossteil d. Zellen im Ruhezustand (G0) * keine DNA-Repl. * Signale/ZZ-Kontakt (GF ...) * Balance Queiszenz, Proliferation, Apoptose * praezise Kontrolle d. Zellteilung (DNA-Menge, Proteinausstattunf, mitot. Chromosomenseparation) * bei Mitosefehlern Zellzyklusstopp - Apoptose (cell cycle checkpoints) * Aktivitaet von Tumorsuppressorgenen (p53!) G1-S/G2-M ==Tumorwachastum== benign: lokal, verdraengend, nicht infiltrierend, organoid malign: invasiv, infiltrierend, anarchistisch, autonom, progressiv Tumorwachstum von Zellteilungsrate, Wachstumsfraktion, Zellverlust abh. Verdopplungszeit variabel Mangel an O2, Naehrstoffen, Raum Wachstum anfangs exponentiell, flacht ab Glioblastom: Infiltration, keine Metastasierung (zu rasche Progression) Zellteilungen: 2^20: nicht detektierbar 2^30: Knoten erscheint 2^40: toedlich -> beschraenkte Zahl von Zellteilungen fuer Bestrahlung/Chemotherapie verfuegbar! Intravasation - Extravasation: falsches Micro-environment Hyperplasie, carcinoma in situ, Metaplasie - Melanom (SIP!) Metastasierungsweg PatientInnen sterben fast immer an Metastasen - oft therapieresistent * Mikroenvironment unguenstig fuer Therapie * Selektion/Heterogenitaet * Problem: dorment tumor cells - keine Behadlung moeglich! * Mikrometastasen * Erfolge m. adjuvanter Therapien = Chemotherapie auf Verdacht * neoadjuvant: Bestrahlung/Chemotherapie vor Operation (Brusterhaltung ...) Metastasierungshemmung: Druckverhaeltnisse in Kapillarbett metastatische "Treppe": (Membrandurchstoesse): # 1E10 - 1E11 primaerer Tumor (Angiogenese) # Lokalinvasion: Matrixadhaesionsdegradation # Intravasation # 1E6 - 1E7 haematogene Verbreitung (ZZ-Interaktion, Koagulation) # Extravasation (Matrixadhesion, Degradation, Migration) # < 1E2 Organmetastase (Klonwachstum: Angiogenese) Neoangiogenese (ausnutzung umliegender Gefaesse) am wichtigsten auch Neovaskulogenese Antiangiogene des pirmaeren Tumors -> Hemmung von Metastasen: koennen nach Entfernung des Primaertumors aufbluehen! ==Tumor-Mikroenvironment== Nicht maligne Zellen d. Sroma (Endothel, Fibrobl., Myoep., Entzuendungsz., ...) extrazellulaere Matrix (Proteine, Makromolekuele, Kollagene, Glykosaminglykane) cell adhesion molecules: * Cadherin (Adhaesionsguertel, Desmosome) -ZZ (Zell-Zell) * Ig-like CAMs (cell adhesion molecule) - ZZ * Integrin (Hemidesmosm, focaladhaesion) - ZM (Zell-Matrix) Cadherine: im Zytoskelett verankert, Transmembran, brauchen Ca++, EZ langer Schwanz mit Adhaesion braucht Catenin zur Verankerung (ist auch TF!) - Wnt-Pathway: pro-tumorigen, cf. p53 (Zellzyklus, PAX) (SIP!) Catenin, p53: zweifache Tumorsuppressorfunktionalitaet Cadherine * E-Cadherin (epith.) bei fast allen epithel. Tumoren verloren * Mutationen sehr haeufig * Verlust von ZZ-Kontakten * E-Cadherin haelt Onkogen beta-Catenen im Zytoplasma, zusammen m. APC (adenomatous polyposis coli) (SIP!) * Verlust: beta-Catenenin im Kern: aktiviert als TF Proto-Onkogene (c-myc, cyclin D1) (SIP!) Ig-Artige CAMs ==passive Metastase== aktiv: Blutbahn passiv: Verschiebung d. Ig-like CAMs, ueber Lymphe (Brustkrebs!) ===ECM=== * essentielle Funktionen im vielzell. Org. * Adhaesion, Fortbewegung * Filtration, Speicher, Schutz * Makromolekuelle (Kollagen, Glykosaminoglykane) * Sonderform: Basalmembran (Kollagen Typ IV, Laminin, Fibronektin) Integrine: * Haupt-Rez. f. ECM-Komponenten * hohe Expression, niedrige Affinitaet * Halt, Beweglichkeit * ECM-Komonenten <-> Integrin Interakt. * Rk. auf Umgebung -> IZ Signale * Prolif./Diff. Apopt. Ca++ bzw. 2w-Kat. ueber Zytoskelett m. Zellinnerem verlinkt! Integrine bei Tumor fast immer mutiert (Signal gehemmt) (SIP!) - ZM-Kontakt, kein ZZ-Kontakt ansonsten: Caspasenaktivierung (ueber Membran, nicht Mitochondrien) -> Apoptose CD44 = Hyaluronsaeure-Rez. * Lymphozytenhoming * haeufig in Tumoren ueberexprimiert * am staerksten gesplicete mRNA - multiple Isoformen! * bindet versch. ECM * Anreicherung von GF ueber Heparanseitenketten * wie Integrine m. Zytoskelett verb. -> Signalfunktion =Gewebsdegraddation= MMPs (Matrix metalloproteinasen) zinkabhaengige Endopeptidasen sekretiert oder membranstaendig loesen ECM auf (schneiden spez. Komponenten) Organismus: restriktiv, Tumor: haeufig exprimiert TIMP (tissue inhibitor of matrix metallo-proteinases) latent growth factors Aufschaukeln Invasion/Prognose: Glioblastom 7 m MMP-9 Inhibitoren in klinischer Erprobung - schwere Nebenwirkungen! Plasminogen/Urokinase Plasminogen Activator (uPA) proteolytisches System Komponenten: Serinprotease epithelial-mesenchymal transition (EMT) (SIP!) Selektine - Liganden: * Veraenderte Glykosylierung -> Metastasierung * z. B. Tumormarker CA19.9 * Syalyl-Lewis-Epitope * = Liganden f. Selektine: Endothelzell-Adhaesionsmolekuele * E-Selectin am wichtigsten Entzuendungsmediatoren, Krebszellen: erhoehte Blutwerte -> Metastasierungsrisiko Metastasierungsort: Seed and Soil-Theorie * Integrine Chemokin-Match CD-27 + Rez. (Melanom -> Gehirn, Haut, Knochenmark)